Las terapias de ARN de interferencia (ARNi) han despertado gran interés en la investigación clínica por su potencial para tratar diversas enfermedades, como trastornos genéticos, infecciones víricas y cáncer. Estas terapias pueden atacar y silenciar genes causantes de enfermedades con gran precisión, minimizando los efectos no deseados y mejorando los resultados del tratamiento.
A medida que aumenta el número de estudios sobre tratamientos basados en el ARNi, surgen preguntas sobre cuánto tiempo pueden durar sus beneficios y si es posible afinarlos. Científicos de la Universidad de Maryland utilizaron lombrices microscópicas como modelo para investigar los mecanismos que subyacen al ARNi y cómo pueden optimizarse para su uso médico en humanos. El equipo publicó sus hallazgos en la revista eLife.
“En los últimos años, el ARNi ha causado un verdadero impacto en el mundo científico porque puede utilizarse para desarrollar fármacos que silencian selectivamente los genes causantes de enfermedades. Ya la estamos viendo en acción en sectores como la agricultura y algunas terapias de ARNi ya están aprobadas para uso humano”, afirma el autor principal del estudio Antony Jose, profesor asociado de biología celular y genética molecular en la UMD. “El ARNi es muy prometedor, pero todavía hay muchas cuestiones fundamentales sobre cómo hacer que el ARNi sea más eficaz”.
En el estudio de eLife, Jose y su equipo utilizaron modelos cuantitativos, simulaciones y experimentos con los ascárides para profundizar en el proceso. Los investigadores descubrieron que los efectos del silenciamiento génico podían desaparecer con el tiempo, pero les sorprendió saber que los efectos acababan desapareciendo incluso en células que no se dividen (células que no se reproducen ni duplican).
“Tiene cierto sentido esperar que las células en constante división puedan acabar diluyendo un fármaco basado en ARNi“, explica José. “Pero lo realmente sorprendente es cómo se pierde la eficacia del fármaco incluso en células que no se dividen. Sorprendentemente, esto ocurre incluso en los gusanos, donde los ARN se amplifican, es decir, producen más cantidad del fármaco. Nuestro trabajo revela que debe existir algún mecanismo que degrade los efectos del ARNi con el tiempo, y los investigadores deben tenerlo en cuenta a la hora de desarrollar esquemas de dosificación para los fármacos de ARNi, de modo que puedan mantener su eficacia mientras sean necesarios”, añade.
Estos hallazgos ponen de relieve la necesidad de tener en cuenta la resistencia a los fármacos a la hora de desarrollar tratamientos basados en el ARNi, según Jose. Al igual que las bacterias pueden volverse resistentes a los antibióticos, nosotros también podemos volvernos resistentes al silenciamiento con el tiempo.
“Si no tenemos en cuenta factores como la longevidad de nuestras intervenciones de ARN, estaremos creando para siempre tratamientos que acabarán dejando de funcionar“, señala Jose. “En lugar de eso, tenemos que tener en cuenta la resistencia desde el principio del desarrollo del fármaco y pensar más en qué genes atacar para que el fármaco siga siendo eficaz durante el tiempo que sea necesario”, precisa.
El estudio también aportó nuevos conocimientos sobre cómo las distintas proteínas reguladoras de las células de los gusanos trabajan conjuntamente para controlar el silenciamiento génico. El equipo de José destacó tres importantes proteínas reguladoras que influían en el silenciamiento génico y descubrió que proporcionaban múltiples vías interconectadas para el control de determinados genes diana. Para los investigadores, comprender mejor estas redes de interacciones podría suponer un gran avance en el perfeccionamiento de las terapias de ARNi para lograr el máximo impacto en los pacientes humanos.
“La pérdida de ciertas proteínas puede dificultar el silenciamiento de algunos genes, pero no de otros”, explica Jose. “Saber cómo estas proteínas trabajan juntas para afectar a los genes puede marcar la diferencia a la hora de diseñar fármacos adaptados a un individuo“, añade Jose. De cara al futuro, el equipo de Jose planea investigar más a fondo el proceso de degradación del ARNi e identificar las características clave que hacen que algunos genes sean más susceptibles al silenciamiento que otros. Esperan que su investigación allane el camino para mejorar esta clase de terapéutica emergente pero prometedora.
“Nuestro objetivo último es catalizar el progreso hacia terapias de silenciamiento génico más potentes, duraderas y adaptadas a una amplia gama de enfermedades“, afirma Jose. “Si no tenemos en cuenta factores como la longevidad de nuestras intervenciones de ARN, estaremos creando para siempre tratamientos que acabarán dejando de funcionar”, señaló Jose. “En lugar de eso, tenemos que tener en cuenta la resistencia desde el principio del desarrollo del fármaco y pensar más en qué genes atacar para que el fármaco siga siendo eficaz durante el tiempo que sea necesario.
El estudio también aportó nuevos conocimientos sobre cómo las distintas proteínas reguladoras de las células de los gusanos trabajan conjuntamente para controlar el silenciamiento génico. El equipo de José destacó tres importantes proteínas reguladoras que influían en el silenciamiento génico y descubrió que proporcionaban múltiples vías interconectadas para el control de determinados genes diana. Para los investigadores, comprender mejor estas redes de interacciones podría suponer un gran avance en el perfeccionamiento de las terapias de ARNi para lograr el máximo impacto en los pacientes humanos.
“La pérdida de ciertas proteínas puede dificultar el silenciamiento de algunos genes, pero no de otros”, explica Jose. “Saber cómo estas proteínas trabajan juntas para afectar a los genes puede marcar la diferencia a la hora de diseñar fármacos adaptados a un individuo”. De cara al futuro, el equipo de Jose planea investigar más a fondo el proceso de degradación del ARNi e identificar las características clave que hacen que algunos genes sean más susceptibles al silenciamiento que otros. Esperan que su investigación allane el camino para mejorar esta clase de terapéutica emergente pero prometedora. “Nuestro objetivo último es catalizar el progreso hacia terapias de silenciamiento génico más potentes, duraderas y adaptadas a una amplia gama de enfermedades”, concluye Jose.
