Una investigación realizada por el Grupo de Terapéutica Experimental del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), en colaboración con el Grupo de Genética del Cáncer Hereditario y el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, ha demostrado que el inhibidor selectivo de PARP1, saruparib (AZD5305), genera una respuesta antitumoral más fuerte y prolongada que olaparib, un inhibidor de primera generación ya aprobado para uso clínico, en modelos derivados de pacientes con alteraciones en la vía de reparación del ADN a través de BRCA1/2.
Los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 y 2 (PARP1/2) (PARPi) son terapias dirigidas aprobadas para tratar cánceres de mama, ovario, páncreas y próstata que presentan deficiencias en la reparación por recombinación homóloga (HRR). Como la inhibición de PARP1 por sí sola es suficiente para provocar letalidad sintética en tumores con deficiencia de recombinación homóloga (HRD), se están desarrollando inhibidores selectivos de PARP1, como el saruparib (AZD5305). De hecho, los expertos esperan que la inhibición selectiva de PARP1 ofrezca un perfil de seguridad mejorado, lo que permitiría su combinación con otros inhibidores de la reparación del daño en el ADN.
En este estudio, publicado en la revista Genome Medicine, el objetivo perseguido fue evaluar la actividad antitumoral de AZD5305 en modelos preclínicos derivados de pacientes y compararla con la del inhibidor de PARP1/2 de primera generación, olaparib, además de identificar los mecanismos de resistencia. “Al tratarse de un inhibidor altamente selectivo de PARP1, se espera menos toxicidad y más facilidad para combinarlo con quimioterapia u otros tratamientos dirigidos”, explica Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO que ha liderado este estudio.
Ensayo clínico fase 1/2A
Este innovador y selectivo inhibidor de PARP1 ya está siendo evaluado en pacientes a través del ensayo clínico de fase 1/2a PETRA, en el que el Hospital Universitario Vall d’Hebron participa bajo la dirección de Judith Balmaña, oncóloga de la unidad de cáncer de mama y jefa del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario del VHIO. El objetivo de este ensayo es determinar si el tratamiento con saruparib, ya sea en monoterapia o en combinación con otros medicamentos, es seguro, tolerable y muestra actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía de reparación del ADN mediada por BRCA1/2.
Las células cuentan con diversas vías para reparar el daño en el ADN, siendo la vía BRCA1/2 una de las más relevantes. Los tumores con alteraciones en los genes BRCA1 o BRCA2 no pueden reparar adecuadamente el daño en la doble hebra del ADN, lo que los hace particularmente vulnerables a tratamientos que inducen este tipo de daño, como la quimioterapia basada en platinos o los inhibidores de PARP. En este sentido, se ha comprobado que los inhibidores de PARP de primera generación, que bloquean tanto PARP1 como PARP2, son efectivos en tumores con alteraciones en esta vía de reparación del ADN. Esto llevó a su aprobación y uso clínico en varios tipos de cáncer donde las mutaciones en los genes BRCA1/2 son comunes.
“Sin embargo, a pesar de la potente respuesta inicial a fármacos dirigidos contra PARP1/2, la aparición de resistencia sigue siendo una limitación clínica y, por tanto, se necesitan tratamientos más eficaces y seguros que permitan ampliar el arsenal terapéutico para estos pacientes”, afirma Serra. “Dado que la inhibición de PARP1 es suficiente para causar letalidad en tumores con alteraciones en BRCA1/2, y que la inhibición de PARP2 se asocia con mayor hematotoxicidad, se están desarrollando inhibidores de nueva generación selectivos de PARP1, como saruparib, estudiado en este trabajo”, añade la especialista.
Resultados del estudio
Para llevar a cabo el estudio, se utilizaron 13 modelos tumorales derivados de pacientes con cáncer de mama, ovario y páncreas que presentaban alteraciones genéticas en la vía de reparación del ADN mediada por BRCA1/2. Estos fueron tratados con saruparib, ya sea en monoterapia o en combinación con otras terapias dirigidas, como inhibidores de ATR, o con quimioterapia basada en platinos. La actividad antitumoral de saruparib se comparó con la de olaparib, evaluándose también las diferencias en los mecanismos de acción y la aparición de resistencias entre ambos fármacos.
“El saruparib mostró una actividad antitumoral superior al inhibidor de PARP de primera generación olaparib, con una tasa de respuesta completa del 75 por ciento frente al 37 por ciento”, explica Andrea Herencia, investigadora postdoctoral del Grupo de Terapéutica Experimental y primera autora del estudio. “Observamos una supervivencia libre de progresión, que indica el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que el tumor vuelve a crecer, de más de 386 días en el grupo de tumores tratados con saruparib, en comparación con 90 días en el grupo tratado con olaparib, lo cual implica una diferencia significativa entre ambos tratamientos”, señala.
Estos hallazgos muestran que el nuevo inhibidor selectivo de PARP1, saruparib, genera una respuesta antitumoral potente en modelos derivados de pacientes con alteraciones en la reparación del ADN, tanto en monoterapia como en combinación con otros tratamientos.
También te puede interesar…
