La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica que se caracteriza por la acumulación de lípidos y leucocitos en la pared arterial, además, esta enfermedad y sus complicaciones son una de las principales causas de mortalidad en la población adulta.

En este contexto, varios equipos del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) y el Institut d’Investigacions Biomèdiques (IIB) Sant Pau de Barcelona han llevado a cabo un estudio sobre el papel de la proteína anexina A8 (AnxA8) en el desarrollo y la progresión de la lesión aterosclerótica. El trabajo, publicado en Clinical and Translational Medicine, destaca la función de AnxA8 en el reclutamiento de células circulantes hacia la pared vascular.

«Esta patología consiste en la acumulación progresiva de colesterol y células inflamatorias en la pared arterial dando lugar a la placa aterosclerótica que, en estadios avanzados, puede provocar la muerte debido a un infarto de miocardio o ictus cerebral», explicó Luis M. Blanco Colio, investigador del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y del Laboratorio de Patología Vascular del IIS-FJD, que ha dirigido el estudio.

El trabajo ha revelado un aumento en la expresión de la anexina A8 (AnxA8) en placas ateroscleróticas tanto humanas como murinas, destacando a esta proteína como un mediador clave en la progresión de la aterosclerosis. «Nuestros resultados demuestran que AnxA8 participa en la regulación de la adhesión de leucocitos y plaquetas en la pared arterial, lo que favorece el desarrollo y progresión de la lesión aterosclerótica», añadió el investigador.

Luis M. Blanco Colio, investigador del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) y del Laboratorio de Patología Vascular del IIS-FJD

«La inhibición específica de la expresión de AnxA8 en células endoteliales disminuye la carga aterosclerótica en modelos animales, lo que podría indicar que intervenciones terapéuticas encaminadas a reducir la expresión de AnxA8 podrían retrasar la progresión de la aterosclerosis hacia eventos cardiovasculares futuros», señaló por su parte Nerea Méndez Barbero, del IIS-FJD.. «Los resultados obtenidos en muestras humanas y modelos animales, junto a los obtenidos en cultivos de células endoteliales, nos ha permitido entender el mecanismo por el cual la AnxA8 está implicada en el desarrollo y progresión de la lesión aterosclerótica», destacaron.

El estudio se ha realizado en el Instituto de Investigaciones Sanitarias de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid, el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sant Pau de Barcelona, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), con la colaboración de instituciones internacionales como el INSERM en París y la Universidad de Muenster en Alemania.

Equipo de investigación en las instalaciones de la FJD / FJD.

Resultados clave

La RNA-Seq reveló que la anexina A8 (AnxA8) es uno de los genes que se regula positivamente de manera más significativa en las aortas ateroscleróticas de ratones ApoE −/− en comparación con los ratones de tipo salvaje. Además, AnxA8 también se regula positivamente en las placas ateroscleróticas humanas. La eliminación de la línea germinal de AnxA8 disminuyó la carga aterosclerótica, el tamaño y el volumen de las placas ateroscleróticas en la raíz aórtica. Las placas de los ratones ApoE −/− AnxA8 −/− se caracterizaron por un menor contenido lipídico e inflamatorio, un núcleo necrótico más pequeño, una capa fibrosa más gruesa y una menor apoptosis en comparación con las de los ratones ApoE −/− AnxA8 +/+.

Por otro lado, el análisis de trasplante de médula ósea mostró que la deficiencia hematopoyética de AnxA8 no tuvo efecto sobre la progresión aterosclerótica. La lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) aumentó la expresión de AnxA8 en las células endoteliales aórticas murinas (MAEC) y los experimentos in vitro revelaron que la deficiencia de AnxA8 en las MAEC suprimió la expresión y secreción de P/E-selectina y CD31 inducida por ox-LDL, con una reducción concomitante en la adhesión de plaquetas y leucocitos.

Los hallazgos del estudio demuestran que la anexina A8 (AnxA8) juega un papel crucial en la progresión de la aterosclerosis al modular las interacciones entre el endotelio y los leucocitos. Así, revela que AnxA8 está regulada positivamente en la aorta de ratones propensos a la aterosclerosis y en placas ateroscleróticas humanas. La deficiencia de AnxA8 en la línea germinal reduce el reclutamiento de plaquetas y leucocitos al endotelio activado, así como la carga aterosclerótica, el tamaño de la placa y la acumulación de macrófagos en ratones.

Además, AnxA8 regula la expresión de moléculas de adhesión inducidas por oxLDL en las células endoteliales aórticas, sugiriendo que esta proteína promueve la progresión de la enfermedad a través de la regulación de la adhesión y la afluencia de células inmunes a la íntima arterial. El silenciamiento específico de AnxA8 en el endotelio redujo significativamente la progresión de la aterosclerosis, lo que implica que las intervenciones terapéuticas destinadas a disminuir la expresión de AnxA8 podrían ser efectivas para retrasar la evolución de esta enfermedad.


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