Un grupo de investigadores del Hospital Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS, y del CIBER de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) revela cómo ha evolucionado el virus SARS-CoV-2 durante los dos primeros años de la pandemia (febrero de 2020 – enero 2022) en España, uno de los principales epicentros de la COVID-19 donde se alcanzó el mayor número de casos y muertes por 100.000 habitantes en Europa al comienzo de la pandemia.
Se trata del estudio más completo hasta la fecha sobre la variabilidad genética de las 26 proteínas del SARS-CoV-2, realizado con más de 70.000 secuencias de pacientes procedentes de todas las Comunidades Autónomas (CC.AA) españolas.
Liderado por África Holguín, junto a sus colaboradores Paloma Troyano-Hernáez y el experto en bioinformática Roberto Reinosa, la investigación muestra que, durante el periodo de estudio, seis linajes principales se extendieron con éxito en España entre 2020 y 2022: A.2, B.1, B.1.177, B.1.1.7 (Alpha), B.1.617.2 (Delta) y B.1.1.529 (Ómicron) con distinta presencia en las diferentes CC.AA.
De esta manera, los expertos aseguran que los resultados permiten comprender mejor la evolución viral y la identificación de regiones esenciales para el virus, que pueden ser elegidas como potenciales dianas diagnósticas terapéuticas y vacunales.
Evasión del sistema inmune o aumento de infectividad viral
El análisis se llevó a cabo con un programa informático (EpiMolBio) diseñado en el Laboratorio de Epidemiología Molecular del VIH del Instituto Ramón y Cajal para la Investigación Sanitaria (IRYCIS) y del Servicio de Microbiología del centro sanitario. EpiMolBio, elaborado por los propios investigadores de este grupo, ha sido empleado para el análisis de secuencias de SARS-CoV-2, pero también para el VIH-1 y VIH-2, puesto que tiene la capacidad de analizar mutaciones en más de 100.000 secuencias de cualquier patógeno o proteína de interés
En las más de 70.000 secuencias de SARS-CoV-2 disponibles, la frecuencia global de mutación (Mf) fue de 1,24×10-5, con una elevada conservación media (>99%), siendo las proteínas no estructurales (nsp) las más conservadas.
En base a los resultados, los investigadores apuntan a que, el hecho de que muchas nsp estén involucradas en mayor o menor medida en el complejo de replicación y transcripción, podría explicar por qué estas proteínas están más conservadas y son menos tolerantes a mutaciones.
Se trata del estudio más completo hasta la fecha sobre la variabilidad genética de las 26 proteínas del SARS-CoV-2
Sin embargo, en el análisis de Roy et al., la nsp presentó un Mf mucho más bajo, lo que sugiere que, aunque muy conservadas, las mutaciones puntuales aumentaron incluso en proteínas no estructurales.
En este sentido, el estudio indica que muchas proteínas accesorias influyen en la respuesta inmune del huésped y participan en la virulencia viral por lo que podría estar relacionado con la mayor variabilidad detectada en estas proteínas dado que, en el contexto de la adaptación del SARS-CoV-2 al huésped humano a lo largo de la pandemia, el virus ha estado progresivamente expuesto a anticuerpos naturales o inducidos por vacunas.
Así, algunos de los cambios detectados han estado relacionados con evasión del sistema inmune, mientras otros se han asociado a un aumento de infectividad viral.
El análisis se llevó a cabo con el programa informático EpiMoIBio
Por otro lado, los residuos de la proteasa principal del SARS-CoV-2 involucrada en la unión de remdesivir y Paxlovid (dos antivirales recomendados por la OMS para el tratamiento de COVID-19 en pacientes con riesgo de ingreso hospitalario) se han presentado altamente conservados en el conjunto de datos de secuencia de esta investigación, con un porcentaje de secuencias mutadas por debajo del 0,2 por ciento. Los investigadores sólo han detectado una secuencia con una deleción en uno de los residuos de la proteasa viral principal que participan en la unión al inhibidor de la proteasa Paxlovid.
Proteína S, principal diana de mutaciones y vacunas
A lo largo de los últimos dos años, los expertos han hablado con frecuencia de nuevas mutaciones del SARS-CoV-2 que presentaban cambios en la proteína Spike (S). En este aspecto, la investigación señala de que, el hecho de que las variantes de la COVID-19 alberguen un número significativo de mutaciones en la proteína Spike, se correlacionaría con el mayor número de cambios medios de aminoácidos por secuencia en las proteínas estructurales, principalmente en S.
Muchas proteínas accesorias influyen en la respuesta inmune del huésped y participan en la virulencia viral
Y es esta misma proteína la principal utilizada como diana en las vacunas contra la COVID-19. Por ello, se ha creado cierta controversia acerca de si la vacunación puede ser una fuente de mutaciones del SARS-CoV-2, y se han descrito dos co-mutaciones disruptivas de anticuerpos en Spike como una nueva vía de transmisión resistente a la vacuna.
Sin embargo, también se ha afirmado que las vacunas pueden prevenir su aparición. Según detallan los investigadores a lo largo de su estudio, el principal mecanismo de evolución del SARS-CoV-2 es la selección natural basada en la infectividad, donde una gran cantidad de infecciones y una alta carga viral dentro del huésped facilitarían la aparición de una gama más amplia de mutaciones. De igual forma lo han observado en pacientes inmunocomprometidos en los que la evolución viral intrahuésped durante infecciones persistentes condujeron a mutaciones del SARS-CoV-2 identificadas en variantes de escape inmunitario.
Para los expertos del Ramón y Cajal, y del CIBERESP, las vacunas actuales han demostrado su eficacia para reducir el número de infecciones y hospitalizaciones. Incluso en presencia de mutaciones que alteran la eficacia de la vacuna, la vacunación completa es eficaz contra la COVID-19 grave y las dosis de refuerzo han demostrado mejorar la neutralización.
Una gran cantidad de infecciones y una alta carga viral dentro del huésped facilitarían la aparición de una gama más amplia de mutaciones
Aunque las infecciones de Ómicron son generalmente más leves, estos investigadores animan a considerar una segunda dosis de refuerzo para ancianos y pacientes inmunocomprometidos con riesgo de hospitalización dada la creciente incidencia de COVID-19 en España. “Mientras tanto, se debe fomentar el desarrollo de vacunas que incluyan mutaciones de Ómicron, pues exhibe una resistencia significativa a la actividad neutralizante de las vacunas actuales“, concluye el estudio.
