La Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC) celebró ayer el primer webinar para conocer el estado actual de las vacunas contra la COVID-19. Aunque la situación es muy cambiante y cada vez se producen más avances, Laura Javaloyes, farmacóloga clínica en el Hospital Puerta de Hierro en Madrid, expuso las bases para entender el desarrollo de estas vacunas.

“A la hora de iniciar el desarrollo de una vacuna tenemos que pensar qué protección queremos lograr y qué respuesta inmune va a dar esa protección”, afirma Javaloyes. Y es que, según explica la farmacóloga, la mayoría de las vacunas van a buscar una protección contra la enfermedad y no contra la infección. “¿Por qué? Porque lograr una protección contra la infección, es decir, lograr una inmunidad esterilizante, es tremendamente complicado“, expone.

“Lograr una protección contra la infección, una inmunidad esterilizante, es tremendamente complicado”

En la infección natural, el microorganismo entra e infecta nuestras células a través de las mucosas y a ese nivel produce una respuesta inmunológica local de las mucosas con participación de IgA (inmunoglobina A) y después produce una respuesta sistémica con IgG. La mayoría de las vacunas que conocemos se administran por vía parenteral (mediante inyección) de tal forma que solo producen una respuesta sistémica, pero sin producir una respuesta inmunológica en las mucosas. “Por tanto, esa vía de entrada no quedaría protegida y la protección frente a la infección es mucho más difícil”.

Sin embargo, indica Javaloyes, sí que se podría lograr esa inmunidad contra la infección de forma teórica con una vacuna “que se administrara por la misma vía de la infección natural”. “Por ejemplo, de las que ya conocemos, la vacuna oral del polio, y en el caso del coronavirus necesitaríamos una vacuna de administración intranasal”, señala.

Incógnitas pendientes de la COVID-19

A medida que avanza el virus, se le va conociendo mejor. Sin embargo, todavía existen algunas cuestiones pendientes. Por ejemplo, señala la experta, hay que definir qué tipo de anticuerpos van a inducir estas vacunas y el papel que pueden tener las células T. “En definitiva, hay que definir los correlatos de protección”, asegura.

Otra incertidumbre va a ser la duración de esta protección. “Se sabe que en los coronavirus similares a otros virus respiratorios se da el fenómeno de atenuación de la respuesta inmunitaria y hay que ver el ritmo de la magnitud de dicha atenuación”, señala Javaloyes. También se debe tener en cuenta el impacto en la necesidad de dar dosis de refuerzo o el escenario que podría ser similar a la vacunación de la gripe, que es anual.

Además, también está el papel de las posibles mutaciones del virus. “Los virus ARNm tienen una alta tasa de mutación, aunque es verdad que este coronavirus no tiene una tasa especialmente elevada”, apunta la farmacóloga clínica. Aún así, habrá que ver el efecto que las posibles variaciones en las cepas circulantes tuvieran en la vacuna.

Estrategias en el desarrollo de las vacunas

“El primer paso en el diseño de la vacuna es la elección del antígeno frente al que queremos generar los anticuerpos protectores”, explica Javaloyes. En el caso del SARS-CoV-2, de todos sus antígenos conocidos, la principal diana de los desarrolladores ha sido la proteína S (Spike), porque “es la proteína que ha demostrado inducir anticuerpos neutralizantes in vitro”. Esta proteína es a través de la cual el virus va a entrar en nuestras células.

Sin embargo, existen cuatro estrategias diferentes para el desarrollo de una vacuna. Y cada una cuenta con sus ventajas y sus inconvenientes.

1. A partir de una parte del virus

La estrategia que se realiza a partir de una parte del virus, generalmente usa subunidades proteicas, como la proteína S y otro tipo especial que son las partículas del virus que no tienen capacidad infectiva porque se eliminan componentes esenciales del virus. Su principal ventaja es la estabilidad y seguridad.

Entre las desventajas, se encuentra el problema de que no son tan inmunogénicas como otros tipos y por ello suelen requerir múltiples dosis, además de la administración de un adyuvante. También se necesita mucho tiempo para su diseño y producción. “Seguramente estas sean las últimas vacunas en llegar a comercializarse”.

Las compañías que utilizan esta plataforma tienen una estrategia a largo plazo, apostando por lo seguro de la experiencia. Son, por ejemplo, las vacunas de Sanofi y Novavax. “Ambas utilizan una subunidad proteica, Sanofi con adyuvante y Novavax, envuelto en saponinas”, explica Javaloyes.

2. A partir del propio virus

La estrategia a partir del propio virus, ya sea atenuado o inactivo, es una estrategia clásica de vacuna. Tienen como ventaja la experiencia y estabilidad, dado que se dan virus ya inactivados.

Sin embargo, presentan una importante dificultad de producción y, al necesitar altas cantidades infectivas del virus para producirlas, son necesarios laboratorios de alta bioseguridad. Por otro lado, no son tan inmunogénicas como las de los virus vivos y, en cuanto a los virus atenuados, no hay larga experiencia de uso.

Otras desventajas son la existencia de un mayor riesgo de contaminación con otros microorganismos y el requerimiento de una cadena de frio más exigente en su logística. “Las vacunas más avanzadas de estos tipos son de compañías chinas“, señala la experta.

3. A partir de otros virus

Esta estrategia consiste en utilizar un virus conocido e introducirle una secuencia que le permita sintetizar la proteína diana, en nuestro caso la proteína S.

Los vectores que se usan se denominan adenovirus, porque son virus de baja virulencia, con alta seguridad, son fácilmente modificables genéticamente y no tienen capacidad de inserción de su material genético en nuestro ADN. Tiene una gran ventaja clave: la capacidad de escalabilidad de rapidez de producción enorme, algo clave en el contexto de una pandemia.

Por el contrario, las desventajas son: el riesgo de falta de eficacia por la posible inmunidad existente al vector y que, al ser virus conocidos, si existe la inmunidad persistente al vector utilizado podría verse comprometida la eficacia.

Varias compañías conocidas utilizan esta estrategia, aunque utilizan diferentes vectores. “La vacuna de Oxford/AstraZeneca intenta evadir la inmunidad persistente con el uso de un adenovirus de chimpancé”, dice la farmacóloga.

4. A partir de material genético

La estrategia a partir de material genético puede ser de ARN o ADN que codifique para la producción de la proteína S.

Las estrategias que utilizan los ácidos nucleicos también son ideales en el contexto de pandemia gracias a su gran escalabilidad y rapidez de producción. “Hay experiencia previa de investigación clínica con vacunas ARN para la rabia, que demostró que con tan solo un microgramo de ARN consigue respuestas inmunes muy potentes. Por lo tanto, con solo un gramo de ARN se podría inmunizar a un millón de personas, lo que hace que sean muy atractivas en el contexto de pandemia”, destaca Laura Javaloyes.

“Con un solo gramo de ARN se podría inmunizar a un millón de personas”

Inconvenientes: al ser estrategias muy innovadoras, con poca experiencia, se desconocen los efectos a largo plazo. Otra desventaja es que a veces requieren métodos especiales de administración, como agujas especiales. El ARN es muy inestable y la producción es muy difícil. También tienen una desventaja logística, porque tienen unas exigencias de frío muy altas, de hasta -80º. Es el caso de las vacunas de Pfizer y Moderna.

Posibilidad de inmunopatología

Existe la posibilidad de un agravamiento de la enfermedad derivado de la vacuna. “Puede darse que se produzcan anticuerpos de baja calidad, que en lugar de neutralizar al virus, se unen a él y le facilitarían la infección masiva de las células”, explica la farmacóloga clínica. Otra posibilidad es que estos anticuerpos que se unen formen inmunocomplejos y se produzca una activación del complemento.

En cuanto a la enfermedad dependiente de células T puede ocurrir que se polarice la respuesta hacia TH2, causando una infiltración pulmonar e inflamación. Esto se ha visto cuando se estuvo desarrollando una candidata a vacuna para el SARS-CoV-1. “Se empleó un adyuvante que desequilibró la respuesta T hacia TH2 y se vio en los ratones que habían sido inmunizados con esta vacuna, al exponerles de nuevo al virus, se produjo una reacción inmunitaria patológica”, cuenta Javaloyes.

“Es muy importante, por lo tanto, la elección del adyuvante para el mecanismo de la activación innata y que se produzca una respuesta T equilibrada y adecuada para el organismo”, concluye.


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