La combinación de belrestotug (anteriormente conocido como EOS 448) y dostarlimab-gxly (Jemperli) mostró una mejora clínicamente significativa en la tasa de respuesta objetiva (TRO) en comparación con la monoterapia con dostarlimab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no tratados previamente, en estado irresecable, localmente avanzado o metastásico, con altos niveles de PD-L1. Estos resultados provienen del estudio de fase 2 GALAXIES-Lung 201.
Este ha sido uno de los estudios presentados en el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) 2024. Los resultados mostraron que, cuando se administró el anticuerpo monoclonal anti-TIGIT en dosis de 100 mg o 1000 mg combinado con dostarlimab, el régimen alcanzó tasas de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) evaluadas por los investigadores del 63,3, del 65,6 y 76,7 por ciento, respectivamente, según los criterios RECIST v1.1. En comparación, la ORR obtenida con dostarlimab como agente único fue del 37,5 por ciento. Las ORR confirmadas en las cohortes de 100 mg, 400 mg y 1000 mg fueron del 60,0; 59,4 y 63,3 por ciento, respectivamente.
“GALAXIES-Lung 201 (GKS) es el estudio de fase 2 más grande, aleatorizado, prospectivo y de rango de dosis en pacientes con CPNM con alto índice PD-L1 recientemente diagnosticado, que analiza una combinación de un régimen anti-TIGIT y anti-PD-1″, señaló David R. Spigel, MD, del Instituto de Investigación Sarah Cannon, en Nashville, Tennessee, durante la presentación de los datos. “Se observó una mejora clínicamente significativa en la ORR en todas las cohortes de combinación en comparación con la monoterapia con dostarlimab”, explicó el experto que añadió que “este régimen combinado tuvo un aumento en los efectos adversos (EA) relacionados con el sistema inmunitario, pero estos se consideraron en gran medida manejables en general”.
Según Spigel, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) localmente avanzado o metastásico no tratado, que presentan una alta expresión de PD-L1, definida por un puntaje de proporción tumoral (TPS) de al menos el 50 por ciento, suelen recibir inmunoterapia con un solo agente. Sin embargo, menos del 50 por ciento de estos pacientes logran una respuesta, lo que resalta la necesidad de contar con opciones terapéuticas adicionales. “Belrestotug es un nuevo anticuerpo TIGIT contra el receptor FCy. Tiene dos mecanismos de acción clave: modula la vía CD226 y disminuye las células T reguladoras inmunosupresoras”, señaló. “Belrestotug ha demostrado una mayor potencia en relación con otros anticuerpos monoclonales anti-TIGIT; conduce a un aumento de la proliferación de células T CD8 positivas y una marcada disminución de las células T reguladoras en los pacientes”, detalló.
Ensayo de fase II PERLA
Asimismo, Spigel destacó que los datos del ensayo de fase II PERLA mostraron que la combinación de dostarlimab y quimioterapia presentó una actividad clínica comparable a la obtenida con el tratamiento estándar de pembrolizumab (Keytruda) más quimioterapia, con tasas de respuesta objetiva (ORR) del 45 y 39 por ciento, respectivamente.
“La actividad antitumoral de los inhibidores de PD-(L)1 puede amplificarse aún más mediante la combinación con nuevos agentes inhibidores de puntos de control inmunitarios anti-TIGIT, como belrestotug”, afirmó Spigel. Con este fin, se lanzó el estudio de plataforma aleatorizado y de etiqueta abierta GALAXIES Lung-201.
El ensayo incluyó a pacientes con CPNM no tratado previamente, irresecable, localmente avanzado o metastásico, con alta expresión de PD-L1, definida como un puntaje de proporción tumoral (TPS) de al menos el 50 por ciento. Esta evaluación se realizó de manera local o central utilizando los ensayos DAKO 22C3 o VENTANA SP263. Los pacientes debían ser fumadores actuales o exfumadores y no podían presentar mutaciones impulsoras accionables. Además, se permitió la participación de aquellos con metástasis cerebrales asintomáticas y tratadas.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a diferentes grupos, y la aleatorización se estratificó según la histología. Los grupos incluyeron: pembrolizumab administrado a 200 mg cada 3 semanas; dostarlimab como agente único a 500 mg cada 3 semanas; o uno de los tres grupos de combinación con belrestotug en diferentes niveles de dosis (100 mg, 400 mg y 1000 mg). Estas tres cohortes de belrestotug conforman el subestudio I, cuyos datos preliminares fueron presentados por Spigel en el congreso. El análisis abarcó a 124 pacientes con una mediana de seguimiento de 7,3 meses, y la fecha límite de los datos fue el 7 de junio de 2024.
El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) según los criterios RECIST v1.1 y la evaluación del investigador. Entre los criterios de valoración secundarios clave se incluyeron la supervivencia libre de progresión, la supervivencia general, la duración de la respuesta, la seguridad, la farmacocinética y los anticuerpos antidrogas.
En cuanto a los datos demográficos iniciales, Spigel comentó que “la mayoría de los pacientes eran varones, una minoría eran asiáticos, y todos tenían un buen estado funcional”. Añadió que “estas cohortes estaban relativamente bien equilibradas”. Sin embargo, se observó que había un mayor número de pacientes con un estado funcional ECOG de 0 en el grupo de dostarlimab en comparación con los grupos de belrestotug. Spigel también destacó que todos los pacientes debían tener una expresión de PD-L1 superior al 50 por ciento, la cual podía ser determinada local o centralmente. Se realizaron pruebas centrales para al menos el 90 por ciento de los pacientes, y esta alta expresión se observó en aproximadamente el 40 por ciento de estos en todas las cohortes.
Datos adicionales
Datos adicionales revelaron que las combinaciones de belrestotug se asociaron con una mayor reducción del tamaño del tumor y una mayor profundidad de respuesta en comparación con el tratamiento con dostarlimab solo.
Los investigadores también observaron una tendencia hacia una mayor reducción numérica del ADN tumoral circulante (ctDNA) asociada con la dosificación de belrestotug. Spigel explicó que “ctDNA está emergiendo como un biomarcador potencial para medir la respuesta molecular, especialmente en el cáncer de pulmón”. Con la dosis de 100 mg de belrestotug, la disminución del ctDNA fue del 55 por ciento, mientras que en las cohortes de 400 mg y 1000 mg, la reducción fue del 94 y 97 por ciento, respectivamente, en comparación con una disminución del 65 por ciento en la cohorte de dostarlimab.
En términos de seguridad, el 91 por ciento de los pacientes del grupo de dostarlimab y el 97; 97 y 100 por cien de aquellos que recibieron dostarlimab más belrestotug en dosis de 100 mg, 400 mg y 1000 mg, respectivamente, experimentaron efectos adversos emergentes del tratamiento (EAET). Entre ellos, el 44, el 63, el 50 y el 53 por ciento presentaron EAET de grado 3 o superior. Además, el 59, el 80, el 84 y el 97 por ciento de los pacientes en las cohortes de dosificación de dostarlimab y dostarlimab/belrestotug en dosis de 100 mg, 400 mg, y 1000 mg, respectivamente, presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento (EATR), de los cuales el 16, 33, 22 y 43 por ciento fueron de grado 3 o superior.
Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento se informaron en el nueve por ciento de los pacientes del grupo de dostarlimab, mientras que ocurrieron en el 33, 25 y 37 por ciento de los pacientes en las cohortes de belrestotug de 100 mg, 400 mg y 1000 mg, respectivamente.
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