“En los últimos tres años hemos incorporado ocho activos clínicos a nuestro pipeline”

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Victoria Zazulina, Responsable de la Unidad de Desarrollo de Oncología de Merck

Pregunta. ¿Cómo ha avanzado Merck en los últimos años con su pipeline de oncología?

Respuesta. En los últimos tres años, hemos añadido ocho activos clínicos a nuestro pipeline. Nuestro programa de desarrollo clínico en la inhibición de MET ha hecho que tepotinib, nuestro inhibidor oral de MET, que se administra una vez al día, se haya convertido en el primero en recibir una aprobación regulatoria en la Unión Europea para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcícito (CPNM) avanzado con alteraciones del gen MET.

Seguimos estudiando esta molécula en otro perfil de paciente con CPNM en el estudio fase II Insight 2. En ESMO hemos presentado por primera vez datos preliminares de este estudio así como los primeros datos de nuestro  nuestro inhibidor de la proteína relacionada con ataxia telangiectasia y Rad3 (ATR) y con potencial de ser primero en su clase.

P.  ¿Cuáles son los datos más relevantes que Merck ha presentado en ESMO?

R. Hemos presentado un total de 29 resúmenes, incluidas cinco presentaciones orales de late-breaking y dos miniorales adicionales, con datos de estudios patrocinados por compañías e investigadores en seis medicamentos aprobados o en desarrollo en múltiples tipos de tumores.

En el cáncer de cabeza y cuello, presentamos datos a cinco años sobre xevinapant que casi duplican la supervivencia global en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado (CECC LA), cuando se combina con la quimiorradioterapia estándar. Estamos entusiasmados con estos resultados porque el ensayo fase II de xevinapant es el primer ensayo aleatorizado en décadas que muestra una mejora significativa en la supervivencia general en este perfil de pacientes.

En lo que se refiere a CPNM, sabemos que los pacientes que presentan mutación en EGFR (EGFRmut) tienen una gran necesidad de una terapia eficaz y segura a la progresión del tratamiento de primera línea con osimertinib, incluido el 15-30 % de los pacientes con resistencia debido a METamp. Durante el congreso, se han presentado los primeros resultados del estudio INSIGHT 2, que sugieren que en pacientes con CPNM avanzado EGFRmut y METamp que progresan a una primera con osimertinib, el tratamiento una vez al día con tepotinib más osimertinib muestra signos alentadores de actividad clínica, lo que podría permitir a estos pacientes continuar el tratamiento con una terapia oral dirigida. El perfil de seguridad de la combinación fue consistente con los perfiles conocidos de ambos fármacos. Estos hallazgos proporcionan evidencia clínica importante para los pacientes con CPNM avanzado, que tienen una gran necesidad médica de una terapia eficaz y segura después del tratamiento con osimertinib de primera línea.

En cáncer de vejiga, también presentamos los resultados a largo plazo de Javelin Bladder 100 en pacientes tratados con  Bavencio (avelumab) como mínimo durante 12 meses o más como tratamiento de mantenimiento de primera línea, así como los primeros datos del mundo real sobre avelumab en el tratamiento de primera línea en mantenimiento para pacientes con CU localmente avanzada o metastásico.

P. ¿Qué otros programas de investigación en oncología?

R. Continuamos evaluando las terapias que tenemos, incluidas cetuximab, avelumab y tepotinib, para identificar cómo estos medicamentos pueden ofrecer un mayor impacto para médicos y pacientes. Los programas prioritarios incluyen xevinapant, el inhibidor de IAP, actualmente en fase III de desarrollo y con potencial de ser el primero de su clase. También tenemos un amplio programa que explora la inhibición de la respuesta al daño en el ADN y en esta cita hemos presentado también los primeros datos de nuestro principal inhibidor de DDR. Este inhibidor de ATR en investigación con potencial de ser el primero en su clase, M1774, mostró un perfil de seguridad favorable y una exposición farmacológicamente relevante en pacientes con tumores sólidos avanzados. También estamos evaluando anticuerpos conjugados en una variedad de tumores. Esperamos poder compartir los hallazgos en estas áreas a medida que avanzan nuestros programas de desarrollo.

P- Vemos que el CU, el cáncer de cabeza y cuello y el de pulmón son áreas estratégicas para Merck, ¿Cómo contribuye la compañía al progreso contra estos tumores?

R. En carcinoma urotelial (CU), Bavencio (avelumab), desarrollada y comercializada conjuntamente a través de una alianza estratégica con Pfizer, se ha convertido en el estándar de atención para el tratamiento de mantenimiento de primera línea de pacientes con CU localmente avanzado o metastásico que están libres de progresión después del tratamiento con quimioterapia. Según los datos de fase III del estudio Javelin Bladder 100, sigue siendo la primera y única inmunoterapia que ha demostrado un beneficio de supervivencia general significativo en el entorno de CU metastásico de primera línea en los últimos 20 años.

Continuamos demostrando nuestro compromiso con los pacientes con CU avanzado al presentar nuevos análisis exploratorios del estudio JAVELIN Bladder 100 en ESMO 2022. Estas presentaciones analizaron los resultados clínicos en respondedores a largo plazo con CU avanzado tratados con Bavencio en mantenimiento de primera línea durante ≥ 12 meses [#1760P] y datos traslacionales para Bavencio caracterizando biomarcadores genómicos en sangre periférica [#LBA74]. También compartimos los primeros datos del mundo real para Bavencio del estudio francés no intervencionista Avenance [#1757P]. Estos datos prospectivos del mundo real para el mantenimiento con avelumab 1L brindan información adicional sobre Bavencio en una población heterogénea, fuera del entorno de un ensayo clínico. La tasa de SG a los 12 meses fue del 66,9 % y la SLPm desde el inicio de avelumab fue de 5,7 meses (IC del 95 %: 5,0-7,9). No se identificaron nuevas señales de seguridad en el tratamiento clínico de rutina.

Además de los nuevos datos de la ESMO, el estudio de Fase II Javelin Bladder Medley recientemente inaugurado evaluará si agregar una nueva terapia a este régimen puede mejorar aún más los resultados para los pacientes. Este estudio general aleatorizado, que ha reclutado a su primer paciente, evaluará la monoterapia con avelumab frente a la combinación de avelumab con uno de los otros tres tratamientos: el anticuerpo M6223 anti-TIGIT en investigación de Merck; el agonista del receptor de interleucina-15 (IL-15), NKTR-255 de Nektar Therapeutics; o Trodelvy de Gilead Sciences (sacituzumab govitecan-hziy).

Por su parte, Merck tiene experiencia y experiencia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, que data de alrededor de 16 años. Recibimos nuestra primera aprobación regulatoria en 2006. Y Erbitux (cetuximab) sigue siendo la columna vertebral del tratamiento en el cáncer de cabeza y cuello de células escamosas (SCCHN). Los datos en este entorno, presentados en ESMO incluyen datos del mundo real de España (n.º 678P) que confirman que los pacientes que recibieron ICI después de Erbitux-paclitaxel en SCCHN recurrente/metastásico de primera línea mostraron una SG notablemente prometedora, lo que respalda aún más esto como una posible secuencia de tratamiento óptima en estos pacientes.

No nos hemos detenido ahí. Continuamos construyendo sobre nuestro sólido legado en este tipo de cáncer con el inhibidor IAP (inhibidor de la proteína apoptosis) oral en investigación, el primero de su clase, xenivapant, para SCCHN localmente avanzado. Esta es un tipo de cáncer que es notoriamente difícil de tratar y para la que no existen innovaciones desde hace décadas. En ESMO, en una presentación mini-oral, compartimos los últimos resultados de supervivencia a cinco años de los datos de Fase II que evalúan la adición de xevinapant a la quimiorradioterapia estándar de atención. Este es el primer ensayo aleatorio en décadas que muestra una mejora significativa en la supervivencia general en pacientes con LA SCCHN, lo que refuerza el potencial transformador de xevinapant sobre el estándar de atención en el entorno curativo. La oportunidad de desarrollar un medicamento oncológico en un entorno curativo es un privilegio excepcional, especialmente para una enfermedad difícil de tratar como el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, en el que muchos pacientes no pueden someterse a cirugía.

En este análisis, la supervivencia general (SG) se evaluó cinco años después de que se asignó al azar al último paciente; la mediana de seguimiento fue de 60,1 meses (rango, 7,1-70,5 meses) en el brazo de xevinapant y de 39,2 meses (rango, 4,8-71,2 meses) en el brazo de placebo. Los datos muestran:

• Xevinapant redujo a más de la mitad el riesgo de muerte durante cinco años de seguimiento en comparación con el placebo (HR ajustado, 0,47 [IC del 95 %, 0,27-0,84]; p nominal = 0,0101).

• La mediana de SG se prolongó con xevinapant (mediana no alcanzada; IC del 95 %, 40,3 meses, no evaluable) frente a placebo (36,1 meses; IC del 95 %, 21,8-46,7 meses).

• El tratamiento con xevinapant casi duplicó la SG, con una probabilidad de supervivencia del 53 % (95 % IC, 37-66 %) después de cinco años en comparación con el 28 % (95 % IC, 15-42 %) con placebo.

En base a los prometedores resultados de la Fase II, xevinapant recibió la Designación de Terapia Innovadora en los EE. UU., y continuamos investigando su valor potencial a través de un programa de Fase III en curso, con dos estudios actualmente reclutando:

• El estudio TrilynX internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (NCT04459715) para evaluar la eficacia y la seguridad de xevinapant frente a placebo cuando se añade a la TRC definitiva en pacientes con LA SCCHN no resecado.

• El estudio Xray Vision aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (NCT05386550) para evaluar la eficacia y seguridad de xevinapant versus placebo cuando se agrega a la radioterapia postoperatoria adyuvante en pacientes con LA SCCHN resecado que tienen un alto riesgo de recaída y no son elegibles para el cisplatino.

Del mismo modo, con respecto al cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se encuentra nuestro inhibidor de MET, Tepmetko, que se convirtió en el primer inhibidor de MET oral en recibir una aprobación regulatoria en el mundo tras su aprobación en Japón en marzo de 2020 para el tratamiento del NSCLC avanzado, en pacientes con alteraciones en el gen MET. Desde entonces, ha sido aprobado en mercados adicionales, incluida la aprobación de la Comisión Europea en febrero de este año.

Continuamos investigando el potencial de Tepmetko a través del estudio de Fase II INSIGHT 2, que examina esta terapia más osimertinib como tratamiento de segunda línea en EGFR -cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) mutante (EGFRm) con amplificación de MET, una forma de NSCLC avanzado. Resultados iniciales de última hora de este estudio (METamp) después de la progresión en el tratamiento de primera línea con osimertinib. La tasa de respuesta global (ORR) confirmada fue del 54,5 % (IC del 95 %, 32,2, 75,6) en 22 pacientes con METamp detectado por FISH (MET GCN ≥5 y/o MET/CEP7 ≥2) en biopsia de tejido que recibieron tepotinib más osimertinib y fueron seguidos durante al menos nueve meses, con seis de los 12 respondedores todavía en tratamiento.

También en ESMO, los resultados de las cohortes A y C en el ensayo Phase II VISION demostraron una eficacia robusta y duradera en pacientes sin tratamiento previo y tratados previamente con NSCLC metastásico con omisión de METex14. En pacientes previamente tratados, se observó eficacia independientemente de las terapias previas, incluidas la IO y/o la TC basada en platino.

CECC LA, ¿En qué dirección está avanzando su investigación?

El investigador Marc Oliva.

Marc Oliva, oncólogo médico e investigador del ICO Hospitalet, especialista en tumores de cabeza y cuello y desarrollo de terapias fase I, participa actualmente en el estudio fase III en curso de xevinapant (Trilynx). Considera que los centros españoles han contribuido y siguen contribuyendo de forma muy significativa en el desarrollo de terapias para el cáncer escamoso de cabeza y cuello a nivel global. “Los investigadores nacionales cuentan con buena formación y  muy buen manejo de los síntomas, las complicaciones y las toxicidades que presentan los pacientes con esta enfermedad, y eso es clave para completar los tratamientos y maximizar su eficacia”. Oliva agradece la labor de los pacientes en cuanto a su voluntad de participación en ensayos clínicos, que, dice, es clave para seguir avanzando en el tratamiento de estos tumores y aumentar las tasas de curación, reducir las secuelas y su calidad de vida.

Con respecto a los resultados del estudio fase II de xevinapant, (debio1143), el experto destaca por un lado, la eficacia demostrada en cuanto al incremento significativo de pacientes libres de enfermedad a 2 años en el brazo experimental  con xevinapant (72% vs 41%) y  la mejoría en cuanto a control locoregional (54% vs 33%) y, por otro lado, su buena tolerancia en el contexto de quimiorradioterapia.

“Los resultados actualizados presentados en ESMO2022 confirman su eficacia e impacto en la supervivencia global de estos pacientes, siendo el primer tratamiento en mejorar las tasas de curación del CECC LA en las últimas dos décadas”.

Oliva concluye que, de confirmarse estos datos en el fase III actualmente en marcha, supondría un cambio del actual tratamiento estándar en los pacientes candidatos a quimiorradioterapia con cisplatino, y abriría la puerta a explotar el potencial de xevinapant en otros settings como el tratamiento adyuvante, o como opción alternativa en pacientes no candidatos a cisplatino.