En los últimos años, el abordaje farmacológico de la diabetes tipo 2 (DM2) ha experimentado un profundo cambio de paradigma. Durante décadas, la estrategia predominante fue la centrada en el control glucémico, con el objetivo de mantener niveles adecuados de hemoglobina glicosilada (HbA1c) para prevenir las complicaciones microvasculares. Sin embargo, esta aproximación no solo no lograba reducir la mortalidad cardiovascular, sino que en algunos casos incluso la incrementaba.
A raíz de estos hallazgos, ha emergido una nueva estrategia terapéutica centrada en la prevención de complicaciones mayores, especialmente las cardiovasculares y renales. En este nuevo enfoque cobran protagonismo fármacos innovadores como los agonistas del receptor de GLP-1 —entre ellos la semaglutida— y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2). Estos tratamientos no solo mejoran el control glucémico, sino que también han demostrado reducir significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares y el deterioro de la función renal.
Este cambio ha sido recientemente analizado en una sesión conjunta de la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) en el marco del XXXVI Congreso Nacional FSED.
De acuerdo con Juan José Gorgojo Martínez, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición en el Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid), “queda un paso más: adoptar la estrategia adipocéntrica, centrada en reducir la grasa corporal ectópica, causa primaria de la DM2 (más del 90-95% de los pacientes tienen aumento de grasa ectópica, lo que se llama adiposopatía)”. De ese modo, según añade, “no solamente conseguiremos un buen control glucémico, sino que seremos capaces de prevenir las complicaciones crónicas y, en algunos casos, la remisión de la diabetes”.
A lo largo de su vida el paciente con DM2 viaja, en sentido metafórico, acompañado por los “cuatro jinetes del apocalipsis”, según los denomina Gorgojo: la obesidad ectópica, la enfermedad vascular aterosclerótica, la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal crónica.
En estos momentos, se ha logrado cambiar el objetivo de control de HbA1c a un objetivo intermedio, centrado en la pérdida de peso que se acompañe de un buen control de HbA1c sin riesgo de hipoglucemia, pero con la mirada puesta en el largo plazo, buscando evitar que el paciente tenga un evento cardiovascular o renal. “Esto se traduce en un menor coste para el sistema, en menos años de vida perdidos, bajas laborales, gastos de hospitalización, revascularizaciones, diálisis o trasplante; y, lo que es muy importante, mejora la calidad de vida y satisfacción de nuestros pacientes”, explicó Gorgojo.
Un arsenal farmacológico en crecimiento para diabetes
La introducción de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) durante la última década marcó un punto de inflexión en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por primera vez, se avanzaba más allá del control exclusivo de la glucemia, logrando también una mejora significativa en el pronóstico de las complicaciones renales y cardiovasculares.
Este cambio de paradigma ha seguido evolucionando con la llegada de los agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) y, más recientemente, con los agonistas duales GLP-1/GIP. Estos nuevos fármacos no solo están revolucionando el tratamiento de la diabetes y sus comorbilidades, sino que también abren nuevas posibilidades en el manejo de otras enfermedades metabólicas, como la obesidad y el síndrome metabólico.
Así lo han subrayado los expertos durante una mesa redonda conjunta de la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD), celebrada en el marco del XXXVI Congreso Nacional de la Fundación de la SED.
“Estos nuevos medicamentos no solo tienen una eficacia anti-hiperglucemiante similar a la insulina (pero sin aumentar el riesgo de hipoglucemias), sino que además están demostrando disminución de morbi-mortalidad cardiovascular y enlentecimiento de la progresión de la nefropatía. Todo ello unido a una pérdida de peso clínicamente muy significativa, que se acompaña también de la mejoría de otros factores de riesgo cardiovascular”, aseguró Luis Alberto Vázquez Salvi, investigador en el Instituto de Investigación Sanitaria IDIVAL, quien considera que “los medicamentos de la diabetes ya no están solo diseñados para el control glucémico, sino para modificar la historia natural de la enfermedad”.
Abanico de beneficios
El cambio está siendo muy importante y acelerado. Las guías de práctica clínica en diabetes son radicalmente distintas a las de hace una década. Ahora priorizan los ar-GLP1 en pacientes con enfermedad cardiovascular (o alto riesgo cardiovascular) y enfermedad renal (tras los iSGLT-2), así como en los pacientes en los que la obesidad es un problema, “situación en la que los agonistas duales parecen particularmente potentes”, apuntó Vázquez Salvi; además, “con estos agentes el uso de la insulina se puede evitar o retrasar en no pocos casos”.
Según ha glosado este experto, estos nuevos tratamientos permiten una nueva gestión de la enfermedad, y el primer gran cambio es que “probablemente deberíamos plantear su uso más precozmente, ya que ayudan a controlar el sobrepeso que supone un importante factor de riesgo en la progresión de la diabetes”. Para Vázquez Salvi,”son medicamentos eficaces y potentes, pero sin tener que pagar el peaje de mayor riesgo de hipoglucemia. Además, ayudan a un control integral de factores de riesgo, y algunos de ellos están demostrando disminución en la incidencia de complicaciones cardiovasculares y renales”.
Evidencias sólidas
La tirzepatida, un agonista dual GLP-1/GIP, está mostrando un prometedor potencial terapéutico más allá de la diabetes tipo 2. Dos estudios recientes, SURMOUNT-OSA y SYNERGY-NASH, han evaluado su eficacia en la apnea obstructiva del sueño (AOS) y en la esteatohepatitis metabólica (MASH), dos enfermedades frecuentes y con escasas alternativas de tratamiento.
En el estudio SURMOUNT-OSA, tirzepatida logró reducir entre un 55% y un 62% el índice de apneas-hipopneas en pacientes con AOS moderada o grave, y hasta el 50% alcanzó criterios de remisión. Estos resultados han llevado a la FDA a aprobarla como el primer fármaco indicado para esta patología. En Europa, la EMA ha incorporado los datos a su ficha técnica para su uso en pacientes con obesidad y AOS.
Por su parte, los primeros resultados del estudio SYNERGY-NASH apuntan a que tirzepatida podría convertirse también en una opción eficaz para tratar la MASH, una enfermedad hepática para la que actualmente existen muy pocas alternativas. De forma adicional, se redujo la carga hipoxémica de los pacientes hasta en un 76,9%, “lo que podría suponer que algunos pacientes no lleguen a necesitar aire a presión positiva para la apertura de las vías aéreas (PAP) y que otros puedan dejar de depender de ella”, aclaró Vázquez Salvi. También disminuyó el peso en un 20,1%, así como la inflamación medida por PCR, y los pacientes también manifestaron una mejoría en calidad del sueño.
En el estudio SYNERGY-NASH, la tirzepatida logró la resolución de la esteatohepatitis metabólica (MASH) en hasta un 62,4% de los pacientes, y mejoró de forma clínicamente significativa la fibrosis hepática en más del 50% de los casos, frente a menos del 30% con placebo. Estos resultados abren una vía esperanzadora para prevenir la progresión hacia la cirrosis en una enfermedad que, hasta ahora, carecía de tratamientos eficaces.
Estudios FLOW y STEP-HFpEF
“Estos resultados son muy difíciles de ver hoy en día en los ensayos clínicos en general”, admitió Juanjo Gorgojo, quien extrajo un aprendizaje claro: “semaglutida 1 mg sc debe prescribirse en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, junto a otras tres clases terapéuticas que ya han demostrado beneficio renal en estos pacientes, como son los IECA/ARA2, los iSGLT-2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) y los antagonistas no esteroideos del receptor de aldosterona (finerenona). Los efectos de estos cuatro fármacos son aditivos y coste-efectivos (si tenemos en cuenta lo que vale una diálisis o un trasplante)”.
Por otro lado, destacan dos estudios similares, con semaglutida 2.4 mg subcutánea semanal (Wegovy) vs placebo en pacientes con obesidad e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (la forma más frecuente de insuficiencia cardiaca): los estudios STEP-HFpEF (uno de ellos realizado en pacientes sin DM2 y otro en pacientes con DM2). Los resultados de ambos son muy similares.
Se consigue mejoría clínica de la insuficiencia cardiaca y reducción de peso, con resultados clínicamente relevantes. Cuando se analizan conjuntamente, hay una disminución de ingresos por insuficiencia cardiaca. En opinión del experto del Hospital Universitario Fundación Alcorcón, “estos resultados apoyan el uso de semaglutida 2.4 mg en pacientes con obesidad e insuficiencia cardiaca con o sin diabetes, con el objetivo de mejorar su situación clínica y calidad de vida”.
Un problema ‘ético’
Ahondando en la presentación de beneficios clínicos que se derivan de estos nuevos fármacos y, en concreto, en las nuevas fronteras que abren los arGLP1 en el tratamiento de la diabetes, la obesidad y enfermedad la cardiorrenal, se contó en este Congreso con Michael Nauck, jefe de Investigación Clínica en la División de Diabetes del Hospital St. Josef (Universidad del Ruhr, Bochum, Alemania), quien señaló que, sobre todo por sus efectos cardiorrenales, “no ofrecer este tratamiento a poblaciones de pacientes en riesgo se considerará un grave error en el futuro”. De hecho, ha apuntado que “dada la excelente evidencia actual, limitar el acceso a los arGLP-1 podría considerarse poco ético médicamente”.
En estos momentos, donde han demostrado ser más eficaces es en la DM2 que requiere un control glucémico muy eficaz, en la DM2 con enfermedad cardiovascular preexistente, en DM2 con enfermedad renal crónica (deterioro de la función renal y albuminuria), y en la obesidad clínica con prediabetes, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (con fibrosis), síndrome de apnea obstructiva del sueño y osteoartritis de rodilla.
Según defendió este experto, y partiendo de la situación actual de coste y reembolso de estos fármacos “se debe facilitar el acceso mediante la adaptación de las políticas legales, administrativas y de seguros médicos para no perder la oportunidad de obtener importantes beneficios en personas que tienen pocas terapias alternativas”.
En su conferencia ha puesto de relieve que los agonistas del receptor GLP-1 son al menos tan eficaces para controlar la glucemia como la terapia con insulina para la diabetes tipo 2, con el beneficio adicional de la pérdida de peso y episodios de hipoglucemia muy poco frecuentes. Además, ha insistido en que “son los medicamentos más eficaces para prevenir eventos cardiovasculares y la progresión de la enfermedad renal crónica (junto con, y quizás combinados, los iSGLT-2)”. Según Nauck, “todas las guías de tratamiento de la DM2 y algunas guías de tratamiento de la obesidad, recomiendan los arGLP-1 como la mejor opción posible en muchos casos; sin duda, es un nuevo paradigma de tratamiento”, concluyó.
