Un nuevo estudio ha identificado al complejo LUBAC (Linear Ubiquitin Biding Assembly Complex) como un elemento clave en la señalización pro-tumorigénica del receptor de linfotoxina β (LTβR). Este trabajo ofrece importantes implicaciones para comprender los mecanismos moleculares del desarrollo tumoral inducido por inflamación, especialmente en el cáncer de hígado. La investigación ha sido realizada por investigadores del Cancer Institute del University College de Londres (UCL), la Universidad de Colonia, el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS-Aragón) y la Universidad de Stuttgart y se ha publicado en la revista Cell Death and Differentiation.
LUBAC juega un papel central en la regulación de la señalización de diversas citoquinas que pueden llevar a la muerte celular y/o inflamación. Aunque se conoce desde hace tiempo la importancia de la linfotoxina β en el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario y en una respuesta inmune adecuada, las evidencias sobre su posible rol en el cáncer han sido, hasta ahora, poco concluyentes. “Es especialmente reseñable el hecho de que la linfotoxina β es capaz de activar las vías de señalización canónica y no-canónica de NF-kB que inducen la secreción de distintos perfiles de citoquinas con efectos pro-inflamatorios y directamente relacionadas con el desarrollo tumoral”, explica a Gaceta Médica Diego de Miguel, co-autor principal del estudio.
Arrojar luz sobre los mecanismos moleculares
La hipótesis inicial era esclarecer los mecanismos moleculares responsables de la regulación de la señalización del receptor de linfotoxina β, especialmente en lo que se refiere a las vías de señalización canónica y no canónica de NF-kB, y sus efectos sobre la secreción de citoquinas proinflamatorias y tumorigénicas.
A pesar de que los detalles moleculares que regulan el equilibrio entre ambas vías aún no están completamente comprendidos. “Nuestra experiencia previa nos llevó a sospechar que LUBAC podría estar involucrado de alguna manera”, aclara el investigador. Por ello, se llevó a cabo un estudio bioquímico y funcional exhaustivo de la señalización del receptor de linfotoxina β. “Este análisis reveló que, efectivamente, LUBAC forma parte del complejo señalizador y desempeña un papel en su regulación”, explica de Miguel.
El hallazgo más significativo del estudio ha sido la identificación de LUBAC como un elemento crucial para la activación de la vía canónica de NF-κB mediada por la linfotoxina β. “Esta vía induce la secreción de citoquinas proinflamatorias con actividad pro-tumorigénica, como la IL-8 y CCL-20”, señala el investigador, que añade que “en concordancia con esto, el análisis de datos clínicos de pacientes con hepatocarcinoma reveló que la expresión de HOIP, principal componente catalítico de LUBAC, podría servir como un nuevo marcador pronóstico en pacientes con alta expresión del receptor de linfotoxina β”.
“El análisis de datos clínicos de pacientes con hepatocarcinoma reveló que la expresión de HOIP podría servir como marcador pronóstico en pacientes con alta expresión del receptor de linfotoxina β”
Además, este descubrimiento abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas, como la inhibición de la señalización de la linfotoxina β mediante moléculas pequeñas dirigidas contra LUBAC o bioterapéuticos que neutralicen los ligandos de LTβR o su interacción con LTβR, como posibles tratamientos para ciertos tipos de cáncer, incluido el hepatocarcinoma.
Papel de LUBAC en la activación de NF-κB
LUBAC desempeña un papel crucial en la activación de NF-κB y en la producción de citoquinas proinflamatorias. De acuerdo con de Miguel, “catalíticamente, LUBAC es esencial para la activación de la vía canónica de NF-κB mediante su capacidad para formar cadenas lineales de ubiquitina, lo que es necesario para la fosforilación y activación de mediadores clave de esta vía, como IKKα/β, IκBα y p65”. Estos mediadores están involucrados en la secreción de citoquinas proinflamatorias, como IL-8 y CCL20, tras la estimulación del receptor LTβR. “En células deficientes en HOIP la producción de estas citoquinas se reduce drásticamente, indicando que LUBAC es fundamental para la respuesta inflamatoria mediada por LTβR”, aclara el experto.
Relación con el mal pronóstico del cáncer de hígado
Mecanísticamente, la correlación entre la alta expresión de LTβR y LUBAC con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de hígado se explica principalmente por el papel de LUBAC en la señalización del LTβR. LUBAC es crucial para el reclutamiento de mediadores esenciales para la activación de la vía canónica de NF-κB, lo que conduce a la secreción de citoquinas proinflamatorias como IL-8 y CCL20. Estas citoquinas contribuyen a la progresión, invasión y metástasis del tumor en el cáncer de hígado y, además, puede crear un microambiente tumoral que impacta negativamente en la supervivencia de los pacientes.
“Nuestros resultados indican que la participación de LUBAC en la señalización de LTβR es particularmente relevante para los pacientes con alta expresión de LTβR, sugiriendo que LUBAC juega un papel fundamental en la progresión de la enfermedad“, señala de Miguel. “El análisis de muestras de pacientes con hepatocarcinoma revela una correlación negativa significativa entre la expresión de HOIP y la supervivencia general, lo que sugiere que niveles más altos de LUBAC podrían predecir peores resultados, posicionándolo como un posible nuevo marcador pronóstico para pacientes con cáncer de hígado y alta expresión de LTβR”, explica.
“Nuestros resultados indican que la participación de LUBAC en la señalización de LTβR es relevante para los pacientes con alta expresión de LTβR, sugiriendo que LUBAC juega un papel fundamental en la progresión de la enfermedad”
Además, el experto indica que estos resultados sugieren que las vías de señalización de LUBAC y LTβR podrían ser estrategias terapéuticas prometedoras en ciertos tumores. “Inhibir estas vías podría mejorar los resultados en pacientes, especialmente en aquellos con altos niveles de expresión de estos marcadores, aunque se requerirán más estudios para confirmar esta hipótesis”, asegura.
Ampliando la comprensión
De acuerdo con el investigador comprender cómo interactúan LTβR y LUBAC para impulsar la secreción de citoquinas pro-inflamatorias como IL-8 y CCL20, vinculadas a la progresión, invasión y metástasis del tumor, puede proporcionar una visión más clara de los mecanismos moleculares subyacentes en el desarrollo del cáncer de hígado, y se puede entender mejor cómo la inflamación contribuye a este tipo de tumores.
“Desde un punto de vista clínico, el descubrimiento de la correlación entre la alta expresión de LTβR y LUBAC con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de hígado sugiere que estos marcadores podrían usarse para estratificar a los pacientes según su riesgo de progresión de la enfermedad”, explica de Miguel. Además, esto podría conducir a enfoques de tratamiento más personalizados, donde los pacientes de alto riesgo reciban terapias más agresivas.
Por último, cabe señalar que estos resultados podrían tener implicaciones en otros tipos de tumores. “Dado que la señalización de LTβR está implicada en varios tipos de cáncer, comprender su papel en el cáncer de hígado podría tener implicaciones más amplias para otras malignidades, lo que podría llevar al desarrollo de estrategias terapéuticas cruzadas para diferentes tipos de cáncer que apunten a vías similares”, concluye el investigador.
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