El Grupo de Factores de Crecimiento del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) han desarrollado una innovadora terapia con células CAR-T, diseñada para desencadenar una potente respuesta antitumoral contra las células que expresan la proteína p95HER2. Esta proteína está presente de manera específica en aproximadamente un tercio de los tumores HER2+. Además, la terapia incluye un anticuerpo biespecífico que no solo reconoce las células que sobreexpresan HER2, sino que también activa tanto las células CAR-T como otras células inmunitarias dentro del microambiente tumoral.
Esta terapia avanzada CAR-T ha sido evaluada en modelos preclínicos de tumores HER2+ con p95HER2, derivados de pacientes, mostrando resultados prometedores con una respuesta antitumoral completa, duradera y segura. Los resultados, publicados en la revista Nature Communications, han servido como base para solicitar la autorización de un ensayo clínico de fase I, cuyo objetivo es probar esta nueva terapia CAR-T en pacientes con tumores impulsados por la sobreexpresión de HER2.
Desde 2019, la Asociación Española Contra el Cáncer, con el apoyo de Ausonia, ha financiado este trabajo a través del proyecto ‘Nuevas estrategias para tratar el cáncer de mama positivo para HER2’, coordinado por Joaquín Arribas, profesor ICREA, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, director del Instituto de Investigación del Hospital del Mar (HMRI) y autor principal del estudio. El laboratorio Arribas cuenta, además, con el apoyo de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) desde 2007.
Tumores impulsados por sobreexpresión de HER2
En condiciones normales, la proteína HER2 juega un papel clave en el crecimiento y desarrollo de diversas células epiteliales. No obstante, cuando se sobreexpresa, provoca un crecimiento y división celular descontrolados, lo que contribuye al desarrollo y progresión del cáncer.
Se estima que alrededor del 4% de los tumores sobreexpresan HER2, porcentaje que asciende hasta un 15% en el caso del cáncer de mama. Además, más de un tercio de estos tumores presentan una forma alterada de HER2, conocida como p95HER2, que está asociada con tumores de mayor agresividad.
“HER2 es, sin duda, el receptor más atacado en el desarrollo de terapias contra el cáncer especialmente en cáncer de mama o cáncer gástrico”, explicó Arribas. “Aunque se han desarrollado multitud de opciones terapéuticas para tratar este subgrupo de tumores, todavía hay un número importante de pacientes, hasta un tercio de las pacientes con cáncer de mama HER2+ avanzado, que no responden a estas terapias”.
P95HER2: antígeno específico del tumor
En los últimos años, el equipo ha desarrollado un anticuerpo dirigido contra p95HER2, lo que ha permitido demostrar que, a diferencia de HER2, esta proteína es un antígeno específico del tumor y, por lo tanto, no debería generar toxicidad. Además, han creado un anticuerpo biespecífico y una terapia CAR-T de segunda generación, ambos dirigidos contra p95HER2. Estas dos opciones han mostrado ser seguras y eficaces en líneas celulares y en modelos PDX derivados de pacientes con cáncer de mama HER2+, aunque las respuestas en estos modelos animales no fueron duraderas.
“En el desarrollo de terapias celulares como las CAR-T en tumores sólidos debemos ser capaces de desarrollar estrategias que potencien aún más la respuesta inmunitaria del paciente”, afirmó Macarena Román, investigadora postdoctoral del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO y del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, y primera autora del estudio. “Por ese motivo decidimos generar una CAR-T de última generación, cargada con elementos que pudieran potenciar de forma eficaz, duradera y segura esta respuesta inmunitaria contra el tumor”, añadió.
Los investigadores diseñan la terapia CAR-T cargándola, por un lado, con un receptor específico para p95HER2 y un activador de CAR-T. Por otro lado, este CAR-T tiene la capacidad de secretar un pequeño anticuerpo biespecífico BiTE denominado TECH2Me, el cual presenta una afinidad atenuada por la sobreexpresión de HER2. Este ajuste se realiza para evitar toxicidades en células sanas con niveles normales de HER2. A su vez, TECH2Me es capaz de activar todos los tipos de células T, incluyendo tanto las CAR-T que lo secretan como otras células inmunitarias presentes en el microambiente tumoral.
“En modelos in vitro e in vivo vimos que esta nueva CAR-T producía una respuesta completa y duradera además de segura”, explicó Román, que aseguró que “en modelos PDX de cáncer de mama HER2 con P95HER2 derivados de paciente observamos cómo en la mayoría de los ratones, tumores de un tamaño considerable se reducían hasta desparecer por completo y los animales vivían durante meses sin ver afectada su calidad de vida”.
VHIO ya ha solicitado la puesta en marcha de un ensayo clínico fase 1 para evaluar la seguridad de esta nueva terapia CAR-T en pacientes.
