El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el tercer lugar entre los tumores más comunes a nivel mundial, con casi 2 millones de nuevos casos diagnosticados cada año. Además, presenta una tasa de mortalidad anual que representa aproximadamente la mitad de los casos detectados, consolidándose como una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo.
En este contexto, el 50% de los pacientes con CCR desarrollan metástasis hepáticas (CCRLM, por sus siglas en inglés), de los cuales entre el 65% y el 70% no son pacientes aptos para cirugía, enfrentando una esperanza de vida inferior al 10% a los 5 años. Las opciones terapéuticas para estos casos no operables son limitadas y se centran en combinaciones de quimioterapia, con o sin terapias dirigidas, o inmunoterapia en tumores con inestabilidad de microsatélites. No obstante, el panorama es más favorable para el 20% de los pacientes que pueden ser tratados quirúrgicamente en un primer momento, una proporción que aumenta al 35% gracias a la terapia neoadyuvante. En estos casos, la supervivencia a cinco años alcanza tasas del 60% al 65%.
Este panorama desvela la necesidad de buscar nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con CCRLM que no tienen opciones de cirugía y, por tanto, presentan un pronóstico negativo. En esta línea, un reciente estudio, publicado en MedComm, ha arrojado luz sobre el impacto del microambiente tumoral en la evolución de las metástasis hepáticas en pacientes con cáncer colorrectal. Estas metástasis muestran diferentes patrones de crecimiento histológico que influyen en el pronóstico de los pacientes.
El equipo de investigación está liderado por David G. Molleví, jefe del grupo de investigación en Quimioresistencia tumoral y estromal del IDIBELL y del ICO, en colaboración con Artur Mezheyeuski, de la Universidad de Uppsala y el VHIO.
Diferentes metástasis
En la última década, la inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer, aportando importantes avances en el estudio del microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés). Este conocimiento ha sido clave para entender la biología y las características histológicas únicas de las metástasis hepáticas en cáncer colorrectal, las cuales se desarrollan siguiendo tres principales patrones de crecimiento histológico (HGP): desmoplásico o encapsulante (dHGP), de empuje y de reemplazo (rHGP), siendo estos dos últimos frecuentemente agrupados como no desmoplásicos (no-dHGP).
En línea con esto, la investigación ha identificado que los pacientes con metástasis de patrón encapsulante, caracterizadas por una cápsula fibrosa que las rodea y que están presentes en el 20% de los casos, tienen un pronóstico más favorable. Esto se debe a que la composición celular del microambiente tumoral en este tipo de metástasis favorece una mejor respuesta inmunitaria. En contraste, el 80% de los pacientes presentan metástasis no encapsulantes, sin cápsula fibrosa, y enfrentan un peor pronóstico debido a un entorno celular menos favorable para la acción del sistema inmunitario.
Los HGP presentan características histológicas distintivas en las que el microambiente tumoral desempeña un papel estructural crucial. El HGP desmoplásico o encapsulante se distingue por un borde fibrótico que separa el tumor de los hepatocitos y depende de la angiogénesis para su irrigación sanguínea. Este borde está compuesto por fibroblastos asociados a carcinoma, proteínas de la matriz extracelular y un denso infiltrado linfomielocítico, generalmente ubicado en la parte externa del borde. En aproximadamente el 20% de los casos, la cápsula fibrótica abarca por completo la interfase tumor-huésped (THI), lo que se asocia con un pronóstico favorable en amplias cohortes de pacientes.
Por otro lado, el rHGP se caracteriza por un contacto directo entre los hepatocitos y las células tumorales, definiendo la THI como el frente invasivo que penetra profundamente en el parénquima hepático. Este es el patrón más frecuente, presente en alguna porción de la THI en el 75% de los pacientes. En contraste, el HGP expansivo es menos común, representando solo el 2-3% de los casos.
La capacidad de predecir el patrón de crecimiento histológico de las metástasis podría transformar la personalización de los tratamientos.
Composición del microambiente tumoral
El estudio analizó muestras tumorales de más de 130 pacientes para explorar las diferencias en la composición del microambiente tumoral entre los distintos tipos de metástasis hepáticas. Mediante una técnica avanzada capaz de detectar múltiples proteínas en un mismo tejido, se investigaron linfocitos T citotóxicos, otras células inmunitarias, como macrófagos, y fibroblastos asociados al cáncer, elementos clave en la progresión de la enfermedad.
Los hallazgos mostraron que las metástasis encapsuladas contenían una mayor cantidad de células inmunes antitumorales, como linfocitos T citotóxicos, y una mayor presencia de colágeno tipo I, que potencia la respuesta inmune. En contraste, las metástasis no encapsuladas presentaban más células relacionadas con la inmunosupresión y el crecimiento tumoral, incluidas ciertas células inmunes específicas y subtipos de fibroblastos que favorecen el avance del cáncer.
Las metástasis encapsuladas presentan menos células inmunosupresoras y muestran una mayor capacidad de respuesta inmune, mientras que las no encapsuladas exhiben un entorno tumoral más propicio para el avance de la enfermedad.
Estos hallazgos son fundamentales para mejorar el diseño de terapias personalizadas en pacientes con cáncer colorrectal que presentan distintos tipos de metástasis. Hasta ahora, las metástasis hepáticas se consideraban mayoritariamente “tumores fríos” o “desiertos inmunológicos”, debido a que casi el 80% de los casos desarrollan metástasis no encapsulantes con una actividad inmunológica limitada. Sin embargo, este estudio ha confirmado que en el 20% de los casos restantes, las metástasis encapsulantes presentan una inmunidad antitumoral significativa, lo que abre la puerta a su aprovechamiento mediante inmunoterapias.
