Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, en colaboración con otros centros, han empleado avanzadas técnicas genómicas para mapear todas las células y vías involucradas en las primeras etapas del desarrollo esquelético. Este recurso, integrado en el proyecto Human Cell Atlas, representa una herramienta fundamental para explorar cómo los fármacos terapéuticos actuales o futuros podrían influir en el crecimiento esquelético cuando se administran durante el embarazo. La investigación se ha publicado en la revista Nature.
El desarrollo óseo humano comienza entre las semanas 6 y 8 después de la concepción, coincidiendo con la transición de las etapas embrionaria a fetal. En el cráneo, los precursores de la calota craneal, que está compuesta por los huesos que se forman de manera simultánea a los de la cara durante el desarrollo embrionario, se diferencian en osteoblastos mediante osificación intramembranosa, manteniendo una población de osteoprogenitores incluso después del nacimiento.
Por otro lado, en las articulaciones sinoviales en formación, aquellas en las que los elementos esqueléticos quedan separados por una cavidad, una condensación interzonal aparece en el esbozo de la extremidad alrededor de las semanas 5-6 posteriores a la concepción (PCW, por sus siglas en inglés) dando lugar a una cavidad articular entre las semanas 7 y 8 PCW. El momento exacto de este proceso varía según la articulación. Dentro de esta cavidad, se desarrollan estructuras fibrosas y ligamentosas que acompañan la formación de las articulaciones.
En paralelo, se forman andamios de cartílago a ambos lados de las articulaciones sinoviales, los cuales permiten mantener la estructura del plano corporal hasta que son reemplazados por tejido óseo a través de la osificación endocondral, un proceso que comienza a partir de la semana 8 PCW. Estos procesos de osificación, intramembranosa y endocondral, regulan la formación ósea en todo el esqueleto humano. Sin embargo, la base celular que sustenta la formación y maduración ósea sigue siendo un área de conocimiento incompleta, especialmente en el contexto del desarrollo humano a resolución de célula única.
Cómo el cartílago actúa como andamio
El estudio ofrece una visión detallada del papel del cartílago como andamio para el desarrollo óseo en todo el esqueleto, con la excepción de la parte superior del cráneo. Los investigadores mapearon las células clave para la formación del cráneo y analizaron cómo ciertas mutaciones genéticas pueden provocar que los puntos blandos en el cráneo de los recién nacidos se cierren prematuramente, limitando el crecimiento del cerebro en desarrollo. Estas células podrían convertirse en futuros objetivos diagnósticos y terapéuticos para tratar y detectar afecciones congénitas.
El estudio también identificó genes específicos activados en las células óseas tempranas que estarían asociados con un mayor riesgo de desarrollar artritis de cadera en la adultez. Por otro lado, genes activados en las células de cartílago temprano parecen estar vinculados a un mayor riesgo de artritis en la rodilla, posiblemente debido a su papel en la reparación del cartílago. Profundizar en el estudio de estas células podría abrir la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos para estas afecciones en el futuro.
Para abordar estos objetivos, los investigadores utilizaron secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) y secuenciación del ensayo para cromatina accesible a transposasa (snATAC-seq), complementadas con métodos espaciales, para desentrañar el panorama regulatorio que guía la maduración de los distintos nichos de formación ósea y articular en el cráneo y las extremidades embrionarias, entre las semanas 5 y 11 posteriores a la concepción (PCW). Este enfoque permitió identificar una diversidad celular inédita dentro de los linajes osteogénicos y condrogénicos.
Asignar etiquetas celulares
Para analizar en profundiad esto, el equipo desarrolló ISS-Patcher, una herramienta diseñada para asignar etiquetas celulares basadas en datos de secuenciación in situ (ISS) de alta resolución, que incluye 155 canales de multiplexado. Esto les permitió comprender los nichos espaciales definidos dentro de las articulaciones sinoviales embrionarias. Además, también utilizaron OrganAxis, una herramienta innovadora de anotación transcriptómica espacial, para mapear la trayectoria del desarrollo espacial del hueso craneal. Este análisis también nos llevó a caracterizar nuevos estados celulares en la región craneofacial y a describir procesos de desarrollo en células de Schwann y fibroblastos humanos.
Los datos obtenidos con estos instrumentos, junto con nuevas herramientas computacionales como SNP2Cell, permitió predecir mecanismos implicados en condiciones de desarrollo como la craneosinostosis, además de asociar redes reguladoras de genes (GRN) en grupos mesenquimales específicos de la región con enfermedades esqueléticas relacionadas con el envejecimiento, como la osteoartritis.
Este atlas del desarrollo esquelético es un recurso de acceso libre que ofrece información valiosa sobre el proceso de formación ósea y su impacto en diversas afecciones que afectan estos tejidos, tanto en niños como en adultos.
Craneosinostosis
Los cráneos de los niños se endurecen y terminan de fusionarse por completo entre el primer y segundo año de vida. Antes de este proceso, presentan puntos blandos que permiten el crecimiento continuo del cerebro tras el nacimiento. En algunos casos, estos puntos blandos pueden cerrarse prematuramente, causando una condición conocida como craneosinostosis, que limita la expansión del cerebro en desarrollo.
Esta afección generalmente se trata de manera oportuna mediante cirugía. Sin embargo, si no se interviene, puede provocar una acumulación de presión en el cráneo, lo que conlleva dificultades de aprendizaje, problemas visuales y pérdida auditiva. Aunque se ha vinculado la craneosinostosis con mutaciones genéticas, hasta ahora no se ha podido determinar qué células específicas son alteradas por estas mutaciones en humanos.
Por otro lado, la osteoartritis se caracteriza por el dolor y la rigidez en articulaciones como la cadera y las rodillas. Esto ocurre cuando la capa protectora de cartílago que recubre estas articulaciones se desgasta o se daña. En la mayoría de los casos, la falta de capacidad de los adultos para regenerar nuevas células de cartílago lleva a la necesidad de reemplazar la articulación mediante cirugía mayor.
en este contexto, el equipo también utilizó el atlas para investigar el impacto de los medicamentos en el desarrollo esquelético. Recopilaron una lista de 65 medicamentos aprobados clínicamente que actualmente no se recomiendan durante el embarazo y analizaron en qué circunstancias pueden afectar el desarrollo del esqueleto. Al incorporar esta información en el atlas, se resalta el potencial impacto de estos fármacos en el desarrollo humano, proporcionando una herramienta útil para evaluar la seguridad de los tratamientos durante el embarazo.
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