No cabe duda que una de las enfermedades que más pone ‘a prueba’ a la Ciencia y la investigación es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Tanto en su identificación y detección precoz, como en su posterior abordaje terapéutico. Basta un dato como ejemplo: desde 1996 se han realizado 38 ensayos controlados con placebo para evaluar terapias y se sigue desconociendo el por qué ni cómo se desencadena la ELA.
Una de las razones del lento desarrollo de nuevas terapias para la ELA puede ser la falta de un biomarcador fluido que pueda identificar la enfermedad precozmente o un indicador sensible y receptivo de la progresión de la enfermedad.

Actualmente, el marcador más prometedor es el neurofilamento. Estos niveles —según señala una revisión publicada en JAMA Neurology— reflejan una lesión neuronal o axonal en curso y pueden medirse en sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR). Las investigaciones han medido los niveles de neurofilamentos de cadena pesada (pNfH) y neurofilamentos de cadena ligera (NfL) en estos pacientes. En este sentido, se ha podido observar que el nivel de neurofilamento aumenta en pacientes con ELA en comparación con participantes sanos o en controles de enfermedades neurológicas. En principio, los niveles más altos presagian tasas de progresión de la enfermedad más rápidas.

La revisión antes señalada —dentro del objetivo principal de analizar de los criterios de inclusión en los ensayos clínicos respecto a esta patología— los niveles de neurofilamentos presentes en los pacientes de ELA se ha confirmado que son modificables por, al menos, algunos agentes terapéuticos experimentales.

“Parece que existe una buena correlación entre la enfermedad y los neurofilamentos. Algunos estudios que se han quedado ‘justos’ a la hora de determinar si un tratamiento es eficaz, sí que ha podido comprobar que han descendido los niveles de neurofilamentos. Sin embargo, no han llegado a una positivad estadística porque el número de pacientes es limitado”, explica Jesús Esteban, portavoz de la Sociedad Española de Neurología, en relación con las conclusiones del estudio.

El último fármaco aprobado por una agencia regulatoria (la FDA estadounidense) para el tratamiento de esta patología (MX0035/ Relybrio) mostró una señal de eficacia estadísticamente significativa con respecto al cambio en la puntuación ALSFRS-R (escala para medir la progresión de la enfermedad). Sin embargo, las mediciones de los niveles de neurofilamentos en la sangre no mostraron ningún impacto del tratamiento activo. Por tanto, el estudio reitera que, dada la inconsistencia de los datos que se acaban de analizar, los niveles de neurofilamentos por sí solos no pueden considerarse sustitutos de la eficacia clínica.

Respecto a la aprobación de Relyvrio, “la aprobación por parte de la FDA vino dada por los resultados en un subgrupo de pacientes en fase 2, los cuales presentaban unos datos ligeramente más positivos tras ‘remirar el ensayo’. Sin embargo, lo publicado en el estudio fase 1-2 arrojó que no se había confirmado esa eficacia. Estos datos hay que mirarlos con más precaución”, analiza este neurólogo.

Revisión de los criterios de inclusión

Asimismo, la revisión publicada en JAMA Neurology sugiere que las alteraciones de los criterios de inclusión o exclusión en los ensayos clínicos de la ELA pueden afectar significativamente a las poblaciones de ensayos y mejorar o dificultar la observación de las señales de eficacia, en caso de que estén presentes.  

“Los ensayos se hacen con una serie de criterios de inclusión que da lugar, en cierta forma, a la selección de un grupo de pacientes que presentan unas características en común. Esto puede conllevar a que un subgrupo de pacientes sea más respondedor que otros a los tratamientos y que se pueda detectar mejor esas respuestas que de otra manera se perderían”, señala el neurólogo, en relación con las conclusiones del estudio.

Sin embargo, el experto señala que esa ventaja se puede perder. “Si estos estudios se hacen con criterios de inclusión muy limitados se pueden presentar dificultades a la hora de repetir esos resultados en el resto de pacientes”, añade el neurólogo, quien incide en que el propio estudio hace hincapié en que todas las medias, de alguna manera, presentan ventajas e inconvenientes”.

Investigación de la ELA

Actualmente, Riluzol es el único tratamiento aprobado en Europa contra la ELA, lo que ‘invita’ a la investigación a seguir su curso, con varios frentes abiertos en torno a esta patología.

Uno de ellos apunta a la observación de las causas genéticas. “Se ha podido observar que en las familias existen factores genéticos aislados que pueden contribuir a que un momento dado una persona desarrolle ELA”, apunta el experto sobre esta cuestión. “No es una enfermedad de un solo gen”, añade. De igual manera, se busca generar mayor evidencia en torno a los también existentes factores ambientales. Y aunque el especialista incide en que no hay ninguno tan señalado como, por ejemplo, el tabaco en el cáncer de pulmón, hay otros como la contaminación “que también pueden tener correlación y aumentar la incidencia”.

Respecto a las características de los actuales ensayos, este neurólogo expone que se están ajustando los criterios de inclusión a la par que se intentan acortar tiempos “sin perder el objetivo de un ensayo”. ¿El objetivo? “Ensayar con más fármacos, a fin de poder tener resultados de posibles fármacos útiles en tiempos un poco más rápidos”, concreta.


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