Los avances en el conocimiento de enfermedades hematológicas como el Mieloma Múltiple o la Leucemia Linfocítica Crónica están permitiendo en los últimos años traducir estos hallazgos en mejoras terapéuticas para los pacientes. Para repasar los últimos avances en estas enfermedades, Janssen ha celebrado recientemente ‘HI21: Uniendo avances en hematología’; un evento en el que más de 250 hematólogos pudieron debatir sobre los últimos avances en la hematología y otros temas de interés para pacientes y profesionales.
En este sentido, Luis Díaz-Rubio, director general de Janssen en España y Portugal, reafirmaba durante la apertura del encuentro, el compromiso de la compañía “para seguir investigando sobre las enfermedades de esta especialidad con proyectos que sirvan para traer innovación disruptiva y mejoren la calidad de vida y el pronóstico de estos pacientes”. Concretamente señaló que la compañía está actualmente trabajando en diferentes y nuevas dianas terapéuticas como CAR-T o anticuerpos bi-específicos, entre otros.
Este evento se focalizó concretamente en dos enfermedades dentro de la Oncohematología: el Mieloma Múltiple (MM) y la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), haciendo un repaso de lo presentado recientemente en los congresos IMW y iwCLL.
Importancia de la biología molecular
Para el Dr. Joaquín Martínez (Hospital 12 de Octubre), “los avances en biología molecular han sido claves en el abordaje del mieloma múltiple”. No solo refiriéndose a la genómica, sino también a otras áreas en investigación como la transcriptómica, epigenómica, proteómica y metabolómica; de estas destacaba su utilidad para “estudiar los mecanismos de progresión y malignización de tumores, la diversidad clonal, los factores pronósticos, los mecanismos de resistencia o nuevas dianas terapéuticas”.
Alrededor del 97 por ciento de pacientes de MM tiene mutaciones y, como detallaba el Dr. Martínez, “se pueden hacer estudios moleculares sobre el origen de la enfermedad o sobre las mutaciones que emergen a lo largo del tiempo”. Con ello plantea, “conociendo estos mecanismos podrían desarrollase estrategias dirigidas a poner freno a su génesis o progresión”.
Otro de los puntos al que aludía el Dr. Martínez es la previsión de recaídas precoces para lo que, según el especialista, “hay diversos factores pronósticos”. La parte más positiva es que cada vez hay nuevas alternativas terapéuticas; entre las que el experto se refería a “los anticuerpos monoclonales o las terapias CAR-T”, capaces de mejorar el pronóstico.
El experto apuntaba también otros dos factores. Por ejemplo, la enfermedad mínima residual (EMR), como elemento pronóstico fundamental en MM (para la que existe un importante desarrollo de técnicas de detección y alta precisión) y, por otro lado, algo aún emergente pero foco de investigación, la relación entre la microbiota y la enfermedad.
Combinaciones en MM
La Dra. María Victoria Mateos (Hospital Universitario de Salamanca) y el Dr. Joan Bladé (Hospital Clínic de Barcelona) actuaron como moderadores del espacio dedicado a revisar el tratamiento del MM. La Dra. Carmen Martínez Chamorro (Hospital Quirónsalud Madrid) ponía en contexto la situación, destacando que en MM “la mayoría de pacientes son mayores”, con las restricciones a nivel de tratamiento que esto puede conllevar. No obstante, señalaba que con los tratamientos actuales se ha logrado una gran mejora “con una supervivencia a cinco años que alcanza el 55,6 por ciento de los pacientes”.
Las combinaciones son clave en el tratamiento de esta afección, tanto para mejorar los resultados de eficacia como para aumentar la calidad de vida. Y es que, como señaló la Dra. Martínez Chamorro, los llamados ‘tripletes’ y ‘cuadrupletes’ están abriendo una nueva vía para mejorar el pronóstico de estos pacientes; tanto en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). En concreto, apuntaba que “las respuestas se profundizaron en el tiempo y fueron mejores con la combinación de cuatro fármacos en el caso de los pacientes tratados en primera línea”.
La Dra. Mateos también corroboraba que “las Guías Europeas informan de la utilidad de estas nuevas combinaciones, así como de otras en las que se incluyen anticuerpos monoclonales”. Además de los resultados en términos de respuesta, exponía que “están reflejando buenos datos en toxicidad”.
Ambas doctoras coincidieron en la necesidad de monitorizar marcadores importantes en MM como la EMR. La Dra. Martínez Chamorro destacaba que “una EMR negativa es fundamental para determinar la SLP”, y la Dra. Mateos se mostraba de acuerdo instando a “optimizar la medición de la EMR, observando en cuántos pacientes es negativa y cuántos la mantienen en el tiempo para maximizar su utilidad como marcador”.
Monitorización de marcadores
Sobre tratamientos en primeras recaídas, el Dr. Carlos Fernández de Larrea (Hospital Clínic de Barcelona) aseveraba que “el MM es aún en la mayoría de los pacientes una enfermedad incurable; el objetivo es retrasar lo máximo posible cada recaída con la mayor calidad de vida”. En este contexto, ensalzaba el cambio de paradigma provocado por la llegada de nuevos tratamientos a líneas iniciales, como la inmunoterapia, puesto que “la mayoría de fármacos funcionan mejor cuando se trasladan a etapas más precoces”. En caso de producirse la recaída, el Dr. Fernández de Larrea aseguraba que es fundamental al elegir el tratamiento en este punto “tomar en consideración los tratamientos previos y las respuestas a ellos, así como las características del paciente”.
Hay factores concretos, como la refractariedad a la lenalidomida, que conllevan un peor pronóstico, como señaló la Dra. María Jesús Blanchard (Hospital Universitario Ramón y Cajal). Por ello, coincidía con el Dr. Fernández de Larrea en la “importancia de valorar cada caso individualmente, evaluando las posibles alternativas también dependiendo del fármaco al que sea refractario”. De cara al futuro en el tratamiento la Dra. Mateos se refería a la relevancia de “la inmunoterapia, los CAR-T o los anticuerpos bioespecíficos” considerando además que este futuro está “muy cerca”.
Nuevas CAR-T
Enrique Zudaire, director científico del Grupo de Investigación Traslacional de Inmunooncología en Janssen ponía en valor el uso de CAR-T en esta enfermedad oncohematológica. Asimismo, entraba al detalle sobre las ventajas de Cilta-cel, terapia en investigación dirigida contra el antígeno de maduración de células B (BCMA).
Zudaire hacía dos observaciones relevantes. La primera, “que la presencia de este CAR-T en el organismo es corta, siendo indetectable a los tres meses en la mayoría de los pacientes tratados”. Sin embargo, al contrario de lo que sucede con otras terapias, a pesar de no detectarse, la enfermedad no progresa; “de hecho, en la mayoría de pacientes la persistencia se pierde al primer mes desde la administración, pero la respuesta clínica sigue y de manera profunda”.
Para Zudaire, otro aspecto importante es la expresión BCMA. Aquí, explicaba que la terapia funciona independientemente de su expresión, “con pacientes que tienen niveles relativamente bajos respondiendo de manera similar a aquellos con niveles más altos”.
Patogénesis y mutaciones de la enfermedad
La mesa sobre Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) la moderaron el Dr. Francesc Bosch (Hospital Vall d’Hebron) y el Dr. José Antonio García Marco (Hospital Universitario Puerta de Hierro).
En su ponencia, el Dr. Ferrán Nadeu (Hospital Clínic de Barcelona) revisó aspectos genéticos y epigenéticos relevantes y su impacto pronóstico en la enfermedad. El especialista repasó los factores implicados en la patogénesis de la enfermedad y resaltó la importancia en la detección de determinadas mutaciones (NOTCH1, BIRC3, SF3B1, IGLV3-21R110, etc.) por el impacto que éstas pueden tener en la respuesta a los distintos tratamientos y en el pronóstico de los pacientes con LLC.
Una idea en la que se centraron también las dos ponencias posteriores; focalizadas en el análisis de los distintos factores pronósticos y predictivos de la LLC, su impacto en la evolución de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos.
La Dra. Lucrecia Yáñez (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla), versó su ponencia sobre enfermedad mínima residual (EMR) y la importancia de este parámetro desde el punto de vista de pacientes y profesionales. Entre los valores más positivos, resaltaba que “puede orientar el tratamiento y ayudar a hacerlo finito si la EMR es no detectable; esto se asocia a una mejor supervivencia libre de progresión y una mejor supervivencia global”. Aunque matizó que esto no siempre es así, como se ha demostrado con ibrutinib que, sin alcanzar una EMR indetectable, ha mostrado ser más eficaz que tratamientos tan comunes como FCR.
Siguiendo este hilo, recordaba que “la EMR es un factor dinámico en función del momento del tratamiento”; consideraba que entre los aspectos negativos se encontraría que “todavía no está estandarizada la mejor manera de realizar seguimiento”. Animaba así a impulsar estudios de post-efectividad para poder usarlo de referencia “para tomar decisiones en la práctica clínica y no solo en ensayos clínicos”.
Análisis exhaustivo
Una vez hecho un análisis lo más exhaustivo posible de la enfermedad, es momento de seleccionar el tratamiento para cada paciente. La Dra. Patricia Baltasar (Hospital Universitario La Paz) resaltaba que disponer de toda la información posible sobre la enfermedad es crucial en la selección del tratamiento. Y destacaba la importancia de nuevos fármacos, como ibrutinib, que están consiguiendo superar el impacto negativo que tienen ciertos factores predictivos y de mal pronóstico, como 11q (al contrario de lo que ocurre con otros tratamientos como la inmunoquimioterapia).
La Dra. Ana Oliveira (Hospital Durán i Reynals) repasaba los tratamientos y estudios en marcha para esta enfermedad, destacando el potencial de algunos concretos como venetoclax o ibrutinib. Sobre este último, destacaba la eficacia demostrada en los distintos estudios, con respuestas que se profundizan a lo largo del tiempo. Además, compartió las principales comunicaciones de datos en vida real, que ponen de manifiesto la eficacia de ibrutinib fuera de ensayo clínico.
Volviendo a la idea de Baltasar sobre el impacto positivo de las combinaciones, el Dr. José Ángel Hernández Rivas (Hospital Universitario Infanta Leonor) también se refería a estudios que evalúan esta suma de fármacos en el tratamiento, como los ensayos Captivate y Glow.
Hacia la mejor combinación
Hernández Rivas exponía que cada vez se están estudiando más las combinaciones en LLC y que los ensayos deberían dirigirse a definir “cuál es la mejor combinación para cada grupo de pacientes, de tal manera que se alcancen respuestas profundas, se eviten resistencias a tratamientos como los inhibidores de la tirosina kinasa de Butron (BTKi) o los inhibidores BCL2, se reduzca la toxicidad y se disminuyan los costes farmacéuticos al mismo tiempo que se mejora la calidad de vida”.
El Dr. Pau Abrisqueta (Hospital Vall d’Hebron) incidía sobre el problema de las resistencias a ciertos inhibidores, y manifestaba que se están evaluando también “inhibidores de segunda generación como pirtobrutinib, que están mostrando muy buena tolerancia”. Por otra parte, se refería al papel de las CAR-T en LLC, de las que afirmaba que “consiguen remisiones profundas e incluso completas en un alto porcentaje de pacientes, incluso en aquellos que han sido tratados con otros fármacos”.
También Abrisqueta abordaba las nuevas combinaciones sobre las que se está trabajando en esta enfermedad, como “la que suma la CAR-T liso-cel e ibrutinib en pacientes con LLC reincidente o refractaria”. Y es que, concluía que en esta enfermedad “los pacientes seguirán recayendo y necesitarán nuevas terapias” y referenciaba que maximizar el uso de las CAR-T en todas sus formas “está aportando resultados muy esperanzadores, también en contextos de recaída, y podría contribuir a mejorar la eficacia y seguridad”.
