Probablemente en unos años el uso el uso de los anticuerpos inmunoconjugados (ADCs) en las distintas patologías oncológicas cambien el protocolo de tratamiento en la práctica clínica habitual. En cáncer de mama, al menos, se esboza ya un escenario prometedor. Como explica a GM Eva Ciruelos, vicepresidenta de SOLTI, “estas moléculas ya están cambiando el estándar de tratamiento en patologías que nos parecían una necesidad clínica muy importante en cáncer de mama, por el mal pronóstico y la agresividad de los tumores”.
Los resultados son reveladores, como apunta la experta, actualmente existen ADCs para todos los tipos de tumores de mama. En HER2+ está trastuzumab deruxtecan, que demostró un impacto en supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) muy importante en un estudio no randomizado en pacientes con varias líneas de tratamiento – DESTINY-Breast01-. “Posteriormente se hizo un estudio randomizado en segunda línea, con pacientes que habían recibido terapia sistémica para cáncer de mama avanzado HER2+, y de nuevo trastuzumab deruxtecan demostró una superioridad en supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) frente al tratamiento estándar”. También este fármaco ha demostrado ser superior a la quimioterapia estándar en pacientes con cáncer de mama con baja expresión del receptor HER2.
Otro ejemplo está en el cáncer de mama triple negativo, con otro ADC: sacituzumab govitecan, en pacientes que han recibido una terapia al menos para enfermedad avanzada. “En estos pacientes de nuevo sacituzumab govitecan demuestra un impacto muy claro en la reducción o riesgo de progresión o muerte”.
En cáncer luminal, también este mismo ADC ha conseguido demostrar que es mejor que la quimioterapia estándar tanto en el riesgo de progresión y riesgo de muerte.
Con todo, “tenemos que en todos los subtipos de cáncer de mama estos ADCs han demostrado un impacto importantísimo”. Sin embargo, la experta lamenta que para que su traslación a la clínica dependerá “de la rapidez y de la regulación española, porque son fármacos que ya han sido autorizados por las agencias FDA y EMA y en España sufren cierta demora en el proceso de evaluación por la AEMPS”.
¿Cuál es el mecanismo de acción?
En el caso de los anticuerpos conjugados, la quimioterapia no circula libremente por la sangre, sino que va unida a un anticuerpo. Éste último reconoce unas proteínas que están en la superficie de las células de cáncer y se engancha a ellas, entrando dentro de las células. Con la entrada del anticuerpo también se introduce la quimioterapia, que destruye la célula desde su interior.
Como explica Ciruelos, estas nuevas moléculas unen tres componentes. En primer lugar se trata de un anticuerpo dirigido frente a un antígeno. Este antígeno, que está expresado en las membradas de las células tumorales, es la diana a la que el anticuerpo se une, por tanto, el vehículo por el que el complejo llega a las células tumorales. El segundo componente es un linker, es decir una molécula pequeña, que une el anticuerpo con las moléculas de quimioterapia. El ratio de moléculas de quimioterapia por cada anticuerpo determina también la potencia del ADC; “puede ser que un mismo anticuerpo porte entre cinco y diez moléculas de quimioterapia aproximadamente. Esto depende del tipo de quimioterapia y del tipo de linker”, añade Ciruelos. Cuando este anticuerpo se dirige a las células del tumor genera varias respuestas, entre ellas la inmunidad contra el tumor. Esta molécula entra dentro de la célula tumoral mediante un mecanismo de endocitosis y una vez dentro diferentes mecanismos enzimáticos y de reacciones químicas hacen que el anticuerpo se libere de la molécula de quimioterapia.
La experta aclara que si el ratio del número de moléculas de quimioterapia que van en cada anticuerpo es muy alto, se produce una concentración que puede salir de nuevo de la célula tumoral a células vecinas. “Este mecanismo de difusión se llama bite bystander effect, es decir, el efecto de estar al lado. Esto ocurre independientemente de que las células vecinas tengan la expresión del antígeno contra el que se dirigía el anticuerpo o no lo tengan”.
Por tanto, los ADCs son estructuras complejas, con varios mecanismos de acción, que hacen que todavía queden preguntas que contestar en cuando a su eficacia y efectos secundarios.
El acceso: el eterno agujero negro
Está claro que estos ADCs pueden ser la quimioterapia del futuro, que están ya marcando un punto de inflexión en el tratamiento del cáncer.
La FDA ha aprobado 11 ADCs y más de 80 están en fase de desarrollo clínico para diferentes indicaciones oncológicas hasta la fecha. Aquí en España, como explica la vicepresidenta de SOLTI, agilizar el acceso a la innovación para que la investigación tenga un impacto real en la práctica clínica habitual es toda una prioridad. ¿Cómo materializarlo? La fórmula maestra para esta oncóloga se basa en dos cuestiones. “Por un lado, destinar más dinero a financiar fármacos innovadores que pueden cambiar, impactar significativamente la vida de pacientes con cáncer avanzado, y por otro, acortar los trámites burocráticos y mejorar la transparencia en el proceso de financiación de medicamentos”. Como asegura la experta, este dinero no solo pasa por financiar fármacos, sino también por mejorar el proceso del diagnóstico y tener bien identificadas las características moleculares de cada paciente (los biomarcadores). No quiere decir, matiza Ciruelos, que se haga cada vez que el paciente progresa, pero al menos una o dos veces en el contexto de su enfermedad avanzada. “Sobre todo para estar seguros de que el tumor tiene las características suficientes para ser beneficiarios de estos fármacos”.
Como apunta esta oncóloga, si no se tiene esa información de los tumores “nunca podremos enviar a un paciente a un ensayo clínico dirigido”.
Actualmente, en el cáncer de mama existen algunas alteraciones moleculares diana de fármacos dirigidos, aparte de los receptores hormonales y HER2. “Hacemos plataformas mucho más amplias, porque tenemos que ser capaces de conservar estos datos genómicos y clínicos en bases de datos que después nos permitan analizarlas periódicamente y compartirlas con otros centros”.
Además, como explica Ciruelos, más allá de estos marcadores que tienen utilidad clínica existen otros que están todavía en investigación. Es el caso de algunas mutaciones de genes que pueden ser más característicos en otros tumores como pulmón o colon, y que en mama podrían también tener interés. “Esto proporciona al paciente la posibilidad de ser incluido en ensayo dirigido y siempre va a generar conocimiento que después sea exportable y compartible con otros centros.
La otra cuestión es reducir la burocracia en el proceso de evaluación del fármaco hasta que se reembolsa. A su juicio, hay muchas personas implicadas y es necesario contar con expertos con experiencia en estas cuestiones. Además, Ciruelos también hace hincapié en los IPTs, un trámite probablemente innecesario, que en su opinión retrasa la aprobación de las innovaciones. “Si la FDA y la EMA ya proporcionan una ficha técnica basada en datos científicos, es prescindible tener un informe adicional que aporta poco y que en todo caso va a condicionar y a poner unas limitaciones al reembolso no basado en datos científicos”, acota.
Por último, la experta apuesta por más transparencia. A su juicio, es necesario que se conozca el motivo de no financiar una innovación. “Podríamos, incluso, estar de acuerdo pero tenemos que saber por qué”, apunta.
La vocación de la investigación académica
Con un bagaje de 77 ensayos clínicos, SOLTI se ha situado entre los grupos de referencia en oncología a nivel nacional e internacional. Una organización sin ánimo de lucro encabezado por el Dr. Aleix Prat y que como recuerda Eva Ciruelos dedican parte de su tiempo de forma altruista. El futuro de la investigación académica sin un respaldo económico gubernamental lo ve complicado Ciruelos. “Probablemente las siguiente generaciones de clínicos y científicos deban obtener un mejor reconocimiento a su trabajo; el altruismo no es sostenible en el tiempo”. En nuestro país, los grupos cooperativos no están financiados de forma pública por el sistema. “En Francia, cerca del 50 por ciento del dinero que un grupo necesita se obtiene del Gobierno”, subraya la oncóloga. En este escenario, y a pesar de las dificultades nuestro país sigue destacando frente a otros por su excelencia en la investigación, situándose a la cabeza en materia de oncología.
