Algunos tipos de cánceres, como los adenocarcinomas de pulmón y próstata, sufren cambios significativos en apariencia y comportamiento y muestran un perfil genético alterado cuando desarrollan resistencia a las terapias dirigidas. Concretamente, en los cánceres de pulmón, esta transformación histológica (HT, por sus siglas en inglés) puede dar como resultado la evolución del adenocarcinoma de pulmón en un tipo agresivo de cáncer neuroendocrino indistinto del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), que es terapéuticamente recalcitrante e implica un mal pronóstico.
En este sentido, investigadores de Weill Cornell Medicine han desarrollado un modelo de ratón que ilumina el proceso de transformación histológica. Los hallazgos avanzan en la comprensión sobre cómo los genes mutados pueden desencadenar la evolución del cáncer y sugieren objetivos para tratamientos más eficaces. La investigación, publicada en la revista Science, revela que durante la transición del adenocarcinoma de pulmón al cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), las células mutadas parecen sufrir un cambio en la identidad celular a través de un estado intermedio similar a las células madre, lo que facilitó la transformación.
“Es bien sabido que las células cancerosas continúan evolucionando, especialmente para escapar de la presión de los tratamientos eficaces”, explica Harold Varmus, profesor de la Universidad Lewis Thomas de Medicina y miembro del Centro Oncológico de Weill Cornell Medicine. “Este estudio muestra cómo las nuevas tecnologías, incluida la detección de características moleculares de células cancerosas individuales, combinadas con el análisis de los datos por ordenador, pueden representar eventos dramáticos y complejos en la evolución de cánceres letales, exponiendo nuevos objetivos para el ataque terapéutico”, añade.
Captar la transformación
El equipo de investigadores pudo reconstruir el proceso de HT pulmonar en un modelo de ratón y caracterizar los programas transcripcionales. Para desentrañar lo que ocurre diseñaron ratones que desarrollaron una forma común de adenocarcinoma de pulmón, en el que las células epiteliales de este órgano son impulsadas por una versión mutada del gen receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). Luego convirtieron los tumores de adenocarcinoma en células tumorales neuroendocrinas pulmonares (SCLC, por sus siglas en inglés), que generalmente surgen de células neuroendocrinas. Esto lo llevaron a cabo apagando EGFR en presencia de varios cambios, incluidas las pérdidas de los genes supresores de tumores Rb1 y Trp53, además aumentando la producción de Myc, un conocido impulsor del SCLC.
Los resultados que obtuvieron demostraron que los oncogenes actúan de manera dependiente del contexto. Si bien la mayoría de las células pulmonares son resistentes a volverse cancerosas por Myc, las células neuroendocrinas son muy sensibles a los efectos oncogénicos de Myc. Por el contrario, las células epiteliales, que recubren los alvéolos de los pulmones y son precursoras de los adenocarcinomas de pulmón, crecen excesivamente en respuesta al EGFR mutado.
“Esto demuestra que un ‘oncogén’ en el tipo de célula equivocado ya no actúa como un oncogén. Por lo tanto, cambia fundamentalmente nuestra forma de pensar sobre los oncogenes”, apunta Ashley Laughney, profesora asistente de fisiología y biofísica y miembro del Centro Oncológico de Weill Cornell Medicine.
Intermediario
Asimismo, los investigadores descubrieron un intermediario similar a una célula madre que no era ni adenocarcinoma ni SCLC. Las células en este estado de transición adquirieron naturaleza neuroendocrina sólo cuando estaban presentes mutaciones en los genes supresores de tumores RB1 y TP53. Observaron que la pérdida de otro supresor de tumores llamado Pten aceleraba este proceso. En esa etapa, el Myc oncogénico podría impulsar a estas células madre intermedias a formar tumores de tipo SCLC.
El siguiente paso de los investigadores es utilizar su nuevo modelo de ratón para explorar más a fondo la transición entre adenocarcinoma y SCLC, detallando, por ejemplo, cómo responde normalmente el sistema inmunológico a esta transición.
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