El cáncer de mama más común es el HER2-negativo, llamado así debido a la baja presencia de la proteína HER2, que promueve el crecimiento de las células tumorales. Sin embargo, aunque comparten esta característica, el desarrollo de los tumores HER2-negativos puede variar significativamente entre pacientes. Por ello, uno de los principales objetivos de la investigación es clasificar los tumores con mayor precisión para poder determinar el tratamiento más adecuado en cada caso.
En este contexto, la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha identificado que la rigidez de la matriz extracelular, es decir, la estructura que proporciona soporte a las células tumorales, es un factor clave para predecir la evolución de la enfermedad. Este endurecimiento del tejido tumoral, conocido como fibrosis, influye en la forma en que las células se diseminan, condicionando el progreso del cáncer. Miguel Ángel Quintela, jefe de esta Unidad de Investigación Clínica, detalla a Gaceta Médica cómo se alcanzaron estas conclusiones.
Gracias a este trabajo el equipo del CNIO ha demostrado en su reciente estudio publicado en Clinical Cancer Research que la fibrosis está asociada con un peor pronóstico. Anteriormente, se había identificado la relación entre la fibrosis de la matriz extracelular y los tumores, así como su vinculación con una mayor predisposición a la metástasis en el cáncer de mama. Sin embargo, es la primera vez que en un estudio clínico se confirma el rol de la fibrosis como un factor pronóstico negativo muy adverso.
Primeros pasos
Cuando el equipo dirigido por Mouneimne en el Centro de Cáncer de la Universidad de Arizona (Tucson, EE. UU.) investigaba la capacidad del nintedanib para reducir la fibrosis en tumores de mama, descubrió que el estudio de Quintela era el único en el mundo realizado con pacientes. A solicitud de los investigadores estadounidenses, el equipo del CNIO volvió a solicitar las muestras de biopsias y consiguió obtener las de 73 casos, tanto antes como después del tratamiento experimental con nintedanib combinado con quimioterapia.
“En el año 2016 se publicaron los resultados de un ensayo clínico que estábamos realizando con un fármaco llamado nintedanib, el cual posteriormente observamos que tenía propiedades antifibróticas y, de hecho, fue aprobado para fibrosis pulmonar idiopática”, explica Quintela. “A raíz de esto varios años después, aproximadamente dos años, nos contactan unos unos investigadores de Arizona que trabajan precisamente en fibrosis tumoral”, añade el investigador.
Esta colaboración permitió dos cosas especialmente relevantes: por un lado, “desarrollar un trabajo en el que se ve que las células tumorales que han estado expuestas a un ambiente muy fibrótico se vuelven más malignas, agresivas, resistentes al tratamiento, metastásicas, etc.”, señala Quintela. Además, esta característica permanece en el tiempo puntualiza el experto. “La segunda cosa que hacen es determinar una firma de expresión génica que mide esta memoria fibrótica”.
Escala de puntuación
Este estudio evalúa una nueva prueba denominada MeCo Score, que analiza la actividad de aproximadamente mil genes en tejidos de tumores de mama HER2 negativo en etapas tempranas, con un enfoque particular en los genes cuya expresión está vinculada a la fibrosis. Esta establece una escala para interpretar los resultados, y el estudio ha confirmado que a mayor puntuación, mayor es la presencia de fibrosis y mayores las probabilidades de recaída y/o metástasis.
Además, MeCo Score ofrece una opción de tratamiento innovadora. Los resultados sugieren que, junto con la quimioterapia convencional, podría ser eficaz complementar el tratamiento con nintedanib, un medicamento actualmente utilizado contra la fibrosis pulmonar idiopática.
Valor pronóstico y predictivo
“Nosotros no hemos hecho un estudio nuevo prospectivo, sino que analizamos pacientes ya tratadas comprobamos que las que tienen fibrosis van mucho peor y esto es independientemente de lo que diga la plataforma genómica Oncotype que se usa en cáncer de mama hormonal temprano”, asegura Quintela, que aclara que las pacientes con puntuación baja en Oncotype, aun así pueden presentar una puntuación de fibrosis alta. “Estas enfermas, a pesar de que el Oncotype dice que tienen bajo riesgo, tienen alto riesgo”, afirma el investigador.
La fibrosis no es solo un factor pronóstico, también es un factor predictivo.
Por tanto, la fibrosis no es solo un factor pronóstico, también es un factor predictivo. El ensayo clínico realizado inicialmente por Quintela tenía dos ramas de tratamiento una solo con la quimioterapia Paclitaxel y otra rama de tratamiento que tenía esta quimioterapia más nintedanib. “Las pacientes del brazo control que solo reciben quimio y tienen una puntuación alta de fibrosis recaían en alrededor del 40 por ciento, pero en el brazo de nintedanib este mal pronóstico se rescata”, explica el experto.
Equilibrio fibrótico
La angiogénesis, la fibrosis y la reparación de heridas están interrelacionadas y funcionan de manera conjunta. Sin embargo, lo que no está del todo claro es cómo modular de manera precisa este equilibrio. “La generación de vasos sanguíneos y los procesos de reparación son fundamentales, pero deben regularse adecuadamente para evitar complicaciones”, señala el investigador. “Por ejemplo, después de una cirugía o un traumatismo, es normal que se forme una cicatriz; sin embargo, hay personas que desarrollan cicatrices hipertróficas, que se debe a un desequilibrio entre la fibrosis y los mecanismos que controlan la reparación de heridas”, explica.
Estas vías están estrechamente interconectadas y, de hecho, la activación de la angiogénesis, la fibrosis y otros procesos similares se encuentra alterada en los tumores. Esta desregulación es significativa. “Sin embargo, se ha observado que el nintedanib puede corregir esta fibrosis excesiva debido a su actividad en una de los de las vías que modula que es el fibroblastic grow factor receptor (FGFR)”.
Se podría investigar esto con más fármacos. “Lo interesante de esta firma genética es que permitiría identificar a los pacientes que deberían participar en estos ensayos”, destaca Quintela, que añade que “hasta ahora, los tratamientos para la fibrosis en cáncer no han tenido éxito, y una posible razón es que no se han seleccionado adecuadamente a los pacientes“. Si se trata a pacientes que no presentan un problema de fibrosis en el tumor, los antifibróticos no tendrán efecto. En este sentido, esta firma parece ser muy precisa para detectar qué pacientes pueden beneficiarse del tratamiento antifibrótico.
También te puede interesar…
