La compañía Janssen ha presentado en el contexto de la 63ª Reunión de la ASH sus avances en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple muy pretratados. Entre los datos comunicados, destacan dos temas. Mircea Cubillo, presidente de Hematología de Janssen en el área EMEA que el objetivo que persiguen desde la compañía en esta área es “dar el tratamiento adecuado para cada paciente en cada momento, haciendo tratamientos a medida en cada caso”. Esto, en un contexto en que la incidencia de enfermedades oncohematológicas no para de incrementarse.

Por una parte, los nuevos datos del estudio MajesTEC-1, en el que se han obtenido datos de respuestas duraderas con el anticuerpo biespecífico redireccionador de linfocitos T, teclistamab, en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple muy pretratados. Asimismo, en este estudio se sugiere que tendrían un beneficio potencial para pacientes que hayan recibido tres grupos farmacológicos previos y tres grupos farmacológicos diferentes.

También en el congreso se han aportado resultados actualizados de talquetamab en monoterapia y en combinación con daratumumab plantean una nueva opción de tratamiento para los pacientes muy pretratados, con un perfil de seguridad tolerable y respuestas duraderas. En la actualidad, talquetemab es el único anticuerpo biespecífico experimental de disponibilidad inmediata redireccionador de linfocitos T en desarrollo clínico frente a GPRC5D, una nueva diana del mieloma múltiple, y a CD3 de los linfocitos T.

Respuestas profundas y duraderas

Los datos del estudio MajasTEC-1 revelan que, con una mediana de seguimiento de casi ocho meses en pacientes a los que se administró teclistimab, se observó una tasa de respuesta global del 62 por ciento a la dosis recomendada para la fase 2 de 1,5 mg/kg por vía subcutánea en pacientes muy pretratados de los estudios en Fase 1 y 2, los cuales habían recibido tres líneas de tratamiento previas y tres grupos farmacológicos diferentes.

Además, esta tasa de respuesta global fue constante independientemente del riesgo citogenético o el grado de refractariedad a los tratamientos previos. Los datos también reflejan como explica Mark Wildgust, vicepresidente de Asuntos Médicos Globales de Oncología en Janssen, que “teclistimab ofrece una respuesta rápida y mantenida en el tiempo”.

Entre los pacientes que recibieron esta terapia, el 58 por ciento alcanzó al menos una muy buena respuesta parcial, el 29 por ciento alcanzó al menos una respuesta completa y el 21 por ciento alcanzó una respuesta completa estricta. En base al análisis por intención de tratar, el 25 por ciento de los pacientes alcanzó la Enfermedad Mínima Residual (EMR) negativa a un umbral de 10; en pacientes que alcanzaron respuesta completa o mejor, la tasa de EMR negativa fue del 42%. Por otra parte, la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a nueve meses fue del 59 por ciento.

En términos de seguridad, teclistimab ha mostrado un perfil de seguridad favorable, sin que se requiriese reducción de dosis en ninguno de los pacientes.

Seguimiento prolongado

Durante el congreso, también se han ofrecido nuevos datos del estudio MonumenTAL-1, primer estudio en humanos de escalado de dosis de talquetemab. En este sentido, desde Janssen destacan que no se han observado nuevas señales de seguridad en el seguimiento más prolongado en ninguna de las cohortes. Los anontecimientos adversos más frecuentes fueron el síndrome de liberación de citoquinas, la neutropenia y la disgeusia. En el transcurso de este ensayo también se concluyó que solo se requirió medicación previa al tratamiento (incluidos glucocorticoides, antihistamínicos y antipiréticos) durante el escalado de dosis y en las primeras dosis completas; no fue necesario ningún tratamiento con corticoides después de la primera dosis completa.

Los objetivos principales de este estudio se fijaron en identificar las dosis recomendadas por vía subcitánea para la fase 2, así como evaluar la seguridad y tolerabilidad de talquetemab a la dosis recomendada.

Por otra parte, en TRiMM-2 se ha estudiado el uso de talquetemab en combinación con daratumumab. Los resultados apuntan que esta combinación tiene un perfil de tolerabilidad favorable en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido  una mediana de seis líneas previas de tratamiento, con un perfil de seguridad comparable a cada fármaco en monoterapia, siendo estos resultados extrapolables a cada una de las tres dosis evaluadas en el estudio.

En este caso, los objetivos primarios eran identificar la dosis para la fase 2 para cada componente de la combinación; caracterizar la seguridad del tratamiento de combinación y evaluar la actividad antitumoral, la farmacocinética y la farmacodinámica del tratamiento de combinación. Todos los pacientes de este estudio tenían mieloma múltiple y habían recibido un mínimo de tres líneas previas de tratamiento o bien, eran doblemente refractarios a un inhibidor de proteasoma y a un fármaco inmunomodulador. Aquí, también se incluyó a los pacientes que habían recibido o eran refractarios a un tratamiento anti-CD38 al menos 90 días antes del inicio del ensayo, además de aquellos refractarios a la terapia anti CD-38. Cabe destacar que este fármaco queda sujeto a seguimiento adicional, siendo prioritaria la notificación de sospecha de acontecimientos adversos asociados a su administración.

Importancia de las combinaciones

Por otra parte, la compañía ha informado de la actualización de datos de estudios que ya están en marcha. Así, datos actualizados del estudio Griffin, en Fase 2, que evalúa las respuesta que pueden alcanzar los regímenes basados en daratumumab (Darzalex), en combinación con lenalidomida y dexametasona.

También se han recogido resultados mejorados con la adición de daratumumab a bortezomib (VELCADE), lenalidomida y dexametasona (VRd), seguido del tratamiento de mantenimiento con daratumumab más lenalidomida (R) en pacientes candidatos a trasplante. Entre estos datos destacan que la tasa de respuesta completa estrictica favoreció a daratumumab-VRd en comparación a solo VRd; además, las tasas de EMR continuaron siendo más altas en pacientes con el cuadruplete. Por otra parte, aunque el estudio no se diseñó con el objetivo de evaluar la SLP, esta se mostró favorable a daratumumab-VRd. Sobre esta combinación, no se desvelaron nuevas señales de seguridad con el seguimiento a largo plazo.

Potencial de las CAR-T en MM

Durante el congreso se presentaron también nuevos datos de CARTITUDE-1, que evalúa la eficacia y seguridad de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia celular experimental de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) frente al antígeno de maduración de células B (BCMA) administrada como infusión única, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario. Estos reflejan que los pacientes que reciben cilta-cel presentan respuestas profundas y duraderas con una alta tasa de respuesta global, en concreto, del 98 por ciento. A este respecto se agrega que las respuestas en 97 de los pacientes tratados con esta terapia se profundizaron con el tiempo, alcanzando el 83 por ciento una respuesta completa estricta en una mediana de seguimiento de 22 meses. Los datos que evalúan otros parámetros como la supervivencia libre de progresión, también fueron positivos, con un 61 por ciento de pacientes que alcanzaron este objetivo en una mediana de seguimiento de 22 meses.

Por último, entre los 61 pacientes evaluados para la enfermedad mínima residual, el 92 por ciento alcanzó la negatividad de la EMR; las tasas de SLP a dos años en estos pacientes fueron del 91 por ciento.

María Victoria Mateos, hematóloga y directora de la Unidad de Mieloma Múltiple del Hospital Universitario de Salamanca, define los resultados de este estudio como “bastante notables” por sus beneficios tanto en eficacia como en calidad de vida. Mateos añade que “la respuesta es muy rápida y en un mes la mayoría la ha alcanzado, sintiéndose a su vez mucho mejor; tengo experiencia en anticuerpos y otras terapias y creo que las CAR-T complementan muy bien las opciones que ya teníamos”.


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