La Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska concede el Premio Nobel de Fisiología o Medicina a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre las modificaciones de las bases nucleósidas que permitieron desarrollar vacunas eficaces de ARNm contra la COVID-19. Sus contribuciones cambiaron radicalmente la comprensión de cómo interactúa el ARNm con el sistema inmunitario, lo que permitió contribuir a un ritmo sin precedentes en el desarrollo de vacunas durante la pandemia.
“A través de sus descubrimientos fundamentales sobre la importancia de las modificaciones de las bases en el ARNm, los galardonados con el Nobel de este año contribuyeron de forma decisiva a este desarrollo transformador durante una de las mayores crisis sanitarias de nuestro tiempo“, sostiene Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska
En las células, la información genética codificada en el ADN se transfiere al ARNm, que se utiliza como molde para la producción de proteínas. En la década de 1980 se introdujeron métodos eficaces de producción de ARNm sin cultivo celular, denominados transcripción in vitro. Este paso aceleró el desarrollo de las aplicaciones de la biología molecular en varios campos, pero aún quedaban obstáculos por superar. El ARNm transcrito in vitro se consideraba inestable y difícil de administrar, lo que exigía el desarrollo de sofisticados sistemas lipídicos portadores para encapsular el ARNm. Además, el ARNm producido in vitro provocaba reacciones inflamatorias. Esto hizo que el entusiasmo por desarrollar la tecnología del ARNm con fines clínicos fuera inicialmente limitado.
A pesar de los obstáculos mencionados, la bioquímica húngara Katalin Karikó se dedicó a desarrollar métodos para utilizar el ARNm con fines terapéuticos. A principios de la década de 1990, cuando era profesora ayudante en la Universidad de Pensilvania, se mantuvo fiel a su visión de utilizar el ARNm con fines terapéuticos a pesar de las dificultades para convencer a los pagadores de la importancia de su proyecto. Por su parte, su compañero inmunólogo Drew Weissman estaba interesado en las células dendríticas, que tienen importantes funciones en la vigilancia inmunitaria y la activación de respuestas inmunitarias inducidas por vacunas. Motivados por las nuevas ideas, pronto comenzaron a colaborar para explicar cómo los distintos tipos de ARN interactúan con el sistema inmunitario.
Gran avance
Karikó y Weissman observaron que las células dendríticas reconocen el ARNm transcrito in vitro como una sustancia extraña, lo que provoca su activación y la liberación de moléculas de señalización inflamatorias. Se preguntaron por qué el ARNm transcrito in vitro era reconocido como extraño mientras que el ARNm procedente de células de mamífero no daba lugar a la misma reacción. Ambos se dieron cuenta de que algunas propiedades críticas debían distinguir los distintos tipos de ARNm.
El ARN contiene cuatro bases, A, U, G y C, que corresponden a A, T, G y C en el ADN, las letras del código genético. Karikó y Weissman sabían que las bases del ARN de células de mamíferos suelen estar químicamente modificadas, mientras que el ARNm transcrito in vitro no lo está. Entonces, se preguntaron si la ausencia de bases alteradas en el ARN transcrito in vitro podría explicar la reacción inflamatoria no deseada y, para investigarlo, produjeron distintas variantes de ARNm.
La respuesta inflamatoria casi desaparecía cuando se incluían modificaciones en las bases del ARNm. Esto supuso un cambio de paradigma en la comprensión de cómo las células reconocen y responden a diferentes formas de ARNm. Karikó y Weissman comprendieron de inmediato que su descubrimiento tenía un profundo significado para el uso del ARNm como terapia. Estos resultados fundamentales se publicaron en 2005, quince años antes de la pandemia de COVID-19.
En otros estudios publicados en 2008 y 2010, Karikó y Weissman demostraron que la administración de ARNm generado con modificaciones de bases aumentaba notablemente la producción de proteínas en comparación con el ARNm no modificado. El efecto se debía a la menor activación de una enzima que regula la producción de proteínas. Con sus descubrimientos de que las modificaciones de las bases reducían las respuestas inflamatorias y aumentaban la producción de proteínas, Karikó y Weissman consiguieron eliminar los obstáculos críticos en el camino hacia las aplicaciones clínicas del ARNm.
Interés creciente por la tecnología de ARNm
El interés por la tecnología del ARNm empezó a repuntar y, en 2010, varias empresas comenzaron a trabajar en el desarrollo del método. Se buscaban vacunas contra el virus del Zika y el MERS-CoV; este último está estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2. Tras el brote de la pandemia de COVID-19, se desarrollaron a una velocidad récord dos vacunas de ARNm modificado con bases que codificaban la proteína de superficie del SARS-CoV-2. Se notificaron efectos protectores de alrededor del 95 por ciento, y ambas vacunas fueron aprobadas ya en diciembre de 2020.
“La flexibilidad y rapidez con que pueden desarrollarse las vacunas de ARNm allanan el camino para utilizar la nueva plataforma también para vacunas contra otras enfermedades infecciosas. En el futuro, la tecnología también podrá utilizarse para administrar proteínas terapéuticas y tratar algunos tipos de cáncer”, concluye la Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska.
