José María Moraleda, director del Grupo de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular del IMIB.
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El Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) lidera un ensayo clínico para probar si defibrotide, un medicamento huérfano indicado para tratar el síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, una complicación del trasplante de progenitores hematopoyéticos, puede frenar la mortalidad en los casos graves de Covid-19.

José María Moraleda, director del Grupo de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular del IMIB, explica a GM los detalles de este ensayo clínico del que esperan resultados en cuatro meses.

Pregunta. ¿Por qué defibrotide?

Respuesta. En primer lugar, por nuestra experiencia previa. Defibrotide tiene una indicación aprobada que es el síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, la enfermedad veno-oclusiva hepática, que es una complicación muy grave del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Yo me dedico fundamentalmente al trasplante de médula ósea y progenitores.

P. ¿En qué consiste esta complicación?

R. Esta enfermedad se caracteriza por trombosis de la microvasculatura hepática como consecuencia del daño que producen las dosis altas de quimioterapia y radioterapia que ponemos a estos pacientes. El endotelio se altera, se daña y a partir de ahí se produce un fenómeno de microangiopatía, de trastorno interno de los vasos que determina una trombosis de los pequeños vasos y después alteraciones del epitelio del hígado.

Se produce una alteración de la función hepática y posteriormente y en paralelo una alteración de la función del riñón y finalmente del pulmón y un fallo multiorgánico. Se produce la muerte en el 80 y 90 por ciento de los pacientes.

Es una enfermedad gravísima. Este es el único medicamento que tenemos ahora que ha logrado disminuir la mortalidad en estos pacientes.

P. ¿Qué tiene en común con el Covid-19?

R. Pensamos en ello dando vueltas a la patogenia, buscando un mecanismo de acción común con el síndrome de distrés respiratorio de los pacientes con Covid-19 y del fallo multiorgánico. Está claramente descrito que hay una inflamación masiva del alveolo pulmonar como consecuencia de la tormenta de citoquinas. El virus entra en el alveolo, infecta los macrófagos y los neumocitos tipo 2 y el endotelio y se genera un efecto llamada tremendo, una liberación de citoquinas, de las células inflamatorias que están en el torrente circulatorio.

A partir de ahí llegan monocitos activados, neutrófilos, a defender contra el virus en el alveolo pulmonar y lo hacen tan bien, tan demasiado bien, que liberan en grandes cantidades sus enzimas y dañan todavía mucho más las células del epitelo alveolar.

El endotelio, al estar dañado, les permite más fácilmente el paso y abre la puerta del compartimento intravascular al extravascular.

El líquido intravascular pasa al alveolo, se produce un edema, y es el mecanismo del distrés respiratorio. El alveolo está lleno de líquido y células inflamatorias dañan el pulmón. En este punto los pacientes necesitan asistencia respiratoria.

Además, al estar dañado el endotelio inmediatamente las plaquetas se activan y el sistema de la coagulación también. Está diseñado para que el árbol vascular esté expedito y si hay una inflamación ahí se activan inmediatamente y se producen microtrombos.

Por un lado está la tormenta de citoquinas y el síndrome de distrés respiratorio y por otro lado la activación de la coagulación y la microtrombosis.  

En resumen, muy parecido a lo que puede ocurrir en la enfermedad veno-oclusiva.

P. ¿Tenéis alguna experiencia más en este sentido?

R. También trabajamos en colaboración con el doctor Enric Carreras, del Clínic de Barcelona, en un modelo animal de inflamación masiva también relacionado con el trasplante, en este caso el trasplante aploidéntico, con una complicación que es la enfermedad injerto contra huésped. Se caracteriza por inflamación masiva y trastornos inmunológicos y está causada por una hiperactivación del sistema inmunológico.

En ese modelo animal veíamos que si no se les ponía nada, morían en el cien por cien de los casos. Con defibrotide lográbamos salvar el 80 por ciento de ellos.

Buscando el efecto del defibrotide en esta inflamación tan hiperaguda, volvimos a ver que el endotelio es una célula crítica en el mantenimiento del bienestar interno de nuestro organismo. Separa las fronteras entre el interior y el exterior del vaso y mantiene una homeostasis adecuada.

P.¿Qué aporta este fármaco en esta otra complicación?

R. Vimos también que fibrotide es capaz de mantener por medio del endotelio, de controlar ese tráfico de células inflamatorias, con las moléculas de adhesión, y también de alguna manera de proteger de las citoquinas inflamatorias que se producen en esa complicación.

Cuando poníamos en estos animales el fármaco las citoquinas inflamatorias (interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral, todas las que operan en el síndrome de distrés) bajaban significativamente y del mismo modo se elevaban las citoquinas antiinflamatorias (interleuquina 10, TFG beta. Se equilibraba.

Además, no se producía microtrombosis porque este medicamento tiene efecto fibrinolítico, es una mezcla de polirribonucleótidos que produce ese efecto.

P. ¿Cómo surgió la idea de plantear este ensayo clínico?

R. Pensamos en ello por nuestros estudios preclínicos en colaboración con el equipo de Enric Carreras del Clínic de Barcelona y liderado por David García Bernal y la lógica de la enfermedad oclusiva hepática. Estaba corrigiendo ese trabajo que hemos mandado a publicar y pensamos que la patogenia era igual.

Es un medicamento que no va directamente contra el virus, aunque puede disminuir la proliferación viral. Sobre todo protege la célula endotelial, que es el elemento crítico, el director de orquesta de este síndrome de inflamación y trombosis que se produce en el Covid-19 y determina la intubación y la muerte de los pacientes.

P. ¿Cómo se ha puesto en marcha el ensayo clínico?

R. A partir de aquí nos enfocamos a este medicamento y propusimos el ensayo clínico. Ha sido un esfuerzo multidisciplinar de muchas personas que nos hemos quedado sin dormir durante muchos días. De la mano de la Agencia Española del Medicamento diseñamos un ensayo clínico para demostrar si este medicamento puede disminuir la mortalidad de estos enfermos.

Queríamos bajar a toda costa esta terrible mortalidad que tenemos en los pacientes y disminuir el número de pacientes que llegan a la UCI. Son nuestros objetivos fundamentales.

P. ¿Cómo está estructurado?

R. Es un ensayo clínico en fase 2 b. Es la primera vez que este fármaco se usa en el mundo para esta indicación. Es un ensayo aleatorizado, randomizado, doble ciego y con grupo control. Queremos saber si funciona o no, y el estándar de oro aquí es este.

Pensamos hacer dos grupos de pacientes, de un total de 120. Un grupo de pacientes clínicamente muy afectados, que permanecen graves en el hospital, diagnosticados por PCR, con bronconeumonía vista por radiología, con marcadores de mal pronóstico (interleuquina 6) y necesitan oxigenoterapia.

El otro grupo es de pacientes en UCI con ventilación mecánica. En la actualidad ese grupo tiene una mortalidad del 50 por ciento.

Por cada dos pacientes que reciban el medicamento, uno tendrá placebo en cada uno de los grupos.

P. ¿Cuál es el objetivo primario?

R. El end point es ver la mortalidad a día 30, disminuir la mortalidad en al menos un 25 por ciento. Pero también miraremos muchos otros objetivos secundarios, la seguridad del fármaco, mejoría clínica, mejoría radiológica, de los marcadores… Es un estudio amplísimo y muy cuidadoso.

Van a intervenir varios hospitales de diferentes comunidades. Queremos acabarlo rápido, pretendemos hacerlo en cuatro meses, para demostrar que funciona y hacerlo extensivo a los pacientes.

Haremos un análisis preliminar cuando hayamos incluido 30 pacientes, para primar la seguridad, y los indicios de eficacia, y acabar en ese plazo.

Es un ensayo rapidísimo que a la Aemps le ha parecido que puede ser de mucha utilidad, con un alto balance beneficio riesgo, y lo mismo al Instituto de Salud Carlos III.

Pensamos que es un estudio de mucha calidad, que responderá a una pregunta clínica clara y concreta. Queremos que los pacientes no necesiten ir a la UCI a intubarse y reducir la mortalidad. Buscamos aportar un beneficio práctico de primera mano que angustiosamente necesitan nuestros pacientes en esta enfermedad.

“Estoy convencido de que vendrán más SARS-Cov. Serán el 3, el 4 y tenemos que estar preparados para combatirlos. Esto se hace con investigación”

P. ¿Los pacientes seguirán manteniendo los tratamientos que ya se están empleando en Covid-19?

R. Es un asunto muy relevante. Este medicamento es tan extraordinariamente seguro que está aprobado en niños de más de un año. Y además es compatible con todos los medicamentos que se están empleando en Covid-19, de manera que los pacientes van a recibir el tratamiento incluido en el protocolo que tengan en su hospital, junto a este medicamento o el placebo.

Todo paciente tendrá el mejor tratamiento disponible y se puede beneficiar de este nuevo tratamiento que es tan especial en relación a la protección del endotelio y evitar la microangiopatía trombótica.

Vamos a emplear, además, una posología diferente a la que está aprobada. Vamos a poner el medicamento en perfusión continua, en lugar de cada seis horas. El objetivo es evitar que el personal sanitario se exponga más de lo necesario, y también pensamos que si queremos proteger el endotelio lo mejor es hacerlo de forma permanente. Es otra innovación relevante que puede ser muy importante.

P. ¿Con qué apoyos cuenta vuestro grupo?

R. Hay un componente relevante y es que aparte del márchamo de calidad científica con la Aemps, con la que hemos tenido una relación muy directa en el diseño del estudio, el Instituto de Salud Carlos III también financia parte del proyecto, y tenemos también el apoyo de la compañía farmacéutica Jazz Farma, que fabrica el medicamento para esta otra indicación.

Desde el primer momento ha colaborado desinteresadamente a muchos niveles, también ayudando a definir la idea y nuestro grupo le está muy agradecido porque en gran parte van a hacer posible este estudio.

El ensayo clínico lleva un componente adicional de investigación, un estudio paralelo de investigación básica para conocer los mecanismos por los cuales la enfermedad produce estos efectos y el medicamento puede evitarlos. Necesitamos financiación para este trabajo. Para nosotros es importantísimo aumentar el conocimiento de la enfermedad.

P. ¿Qué puede aportar la investigación frente al Covid-19?

R. La investigación en esta enfermedad es crítica para ver qué está ocurriendo a nivel celular, para ver cómo se producen estas complicaciones tan gravísimas y ese conocimiento nos ayudará a prevenir lo siguiente que venga. Estoy convencido de que vendrán más SARS-Cov. Serán el 3, el 4 y tenemos que estar preparados para combatirlo, no solo ahora. Esto se hace con investigación.

Necesitamos financiación para esta segunda parte tan importantísima.

P. ¿Van a colaborar con otros centros a nivel internacional?

El estudio ha generado un gran interés a nivel internacional. Nos ha llamado el doctor Paul Richardson, del Dana-Farber Cancer Institute, de la Universidad de Hardvar, uno de los expertos mundiales en este fármaco. También grupos italianos de Milán, que tienen muchísimos pacientes y están muy necesitados de nuevos tratamientos. Se han interesado también colegas británicos. Ha despertado muchísimo interés internacional y hemos formado ya un grupo colaborativo para estudiar el papel del defibrotide en Covid-19 basado en gran parte en nuestro estudio.

Ojalá que tengamos éxito, sería una nueva indicación del medicamento que también atraería a nuestro país inversiones de otro tipo, en cuanto al desarrollo industrial, nuevas investigaciones, etc. que mejoren el desarrollo productivo de nuestro país.

Lo más importante ahora es que funcione y nos ayude a salvar vidas.

Estamos muy ilusionados, es un proyecto en el que vamos a trabajar muchas personas. El primer reconocimiento es para los compañeros del Hospital de la Arrixaca, multitud de servicios implicadísimos, y también en investigación los compañeros del IMIB que están en primera línea de batalla, y a la red española de terapia celular, que será crítica para esa parte de investigación básica tan necesaria. Tenemos que insistir en que si no hay buena investigación, no hay buenos tratamientos.