La implementación de las pruebas de biopsia líquida en la práctica clínica plantea retos y oportunidades. Durante el X Simposio de Biopsia Líquida, celebrado en Santiago de Compostela, expertos de Italia, España y Francia compartieron sus experiencias y modelos de aplicación de esta herramienta. Sin embargo, todos se mostraron optimistas respecto a su evolución.
En primer lugar, Umberto Malapelle, de la Universidad de Nápoles Federico II (Italia), detalló el algoritmo diagnóstico que siguen en su país para el uso de biopsia líquida en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico avanzado sin tratamiento. El proceso comienza con la obtención de una muestra de tejido disponible para genotipado tumoral, lo que permite seguir dos posibles caminos: en caso de que el tejido sea adecuado, se realiza el genotipado y, si este resulta incompleto, se complementa con el análisis de cfDNA. Por otro lado, si el tejido presenta una adecuación incierta, se realiza un genotipado concurrente de tejido tumoral y cfDNA.
Cuando no se dispone de una muestra de tejido para el genotipado tumoral, se procede directamente al análisis de cfDNA en plasma. Si en este análisis no se identifican impulsores dirigidos, se realiza una nueva biopsia para obtener tejido y completar el genotipado. Según Malapelle, “la biopsia líquida está aprobada para el estadio metastásico” en este tipo de tumor. Sin embargo, destacó que “en el 43 % de los casos no podemos utilizar la biopsia tisular para hacer un buen diagnóstico”, lo que ha llevado a Italia a implementar una estrategia secuencial para optimizar su uso en el CPNM. Este enfoque, señaló, también podría aplicarse a otros tipos de tumores. Por último, Malapelle recordó que, fuera de los estadios metastásicos, la biopsia líquida no cuenta con reembolso por parte del sistema sanitario italiano.
En cáncer de mama, Malapelle indicó que en su país están utilizando “la combinación de diferentes biomarcadores moleculares emergentes, como los predictivos, pero no solo para el diagnóstico precoz, sino también para la metástasis”. Respecto al cáncer de próstata, señaló que “las sociedades autonómicas nos han obligado a utilizar la biopsia líquida en este tipo de tumor”. Además, subrayó que “cuanto mejor sea la calidad de la muestra de tejido que podamos tener, mejor será la caracterización”, argumentó.
En cuanto al flujo de trabajo interno para la gestión de muestras, explicó que “complementan los resultados de las pruebas de tejido mediante el ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés), comenzando con la extracción de ácidos nucleicos de muestras FFPE para su gestión preanalítica. Posteriormente, realizan la extracción de ácidos nucleicos de muestras de biopsia líquida, también mediante una gestión preanalítica específica para muestras líquidas. Finalmente, proceden a una secuenciación totalmente automatizada utilizando el sistema Genexus, donde se lleva a cabo el análisis e interpretación de los datos”.
Al referirse a las mutaciones, subrayó que “con la biopsia líquida somos capaces de hallar mutaciones más significativas” y que estas son más altas que las que se obtienen con la biopsia tisular. “Debemos utilizarla en el cáncer resistente a castración, pero también sabemos que hay aspectos dinámicos que nos permiten utilizarla en diferentes escenarios”, dijo.
Por último, mencionó que “en Italia es necesario utilizar ensayos cerrados de Fase III para solicitar que haya reembolso”. También enfatizó que “el objetivo final de la biopsia líquida es pasar de la fase metastásica a la enfermedad mínima residual”. Finalmente, concluyó que “combinando las tecnologías de próxima generación y la biopsia líquida somos capaces de mejorar nuestro poder de resolución, lo que nos lleva a una descodificación dinámica del cáncer que nos permite seleccionar, tratar y curar mejor a nuestros pacientes”.
Situación en España
Clara Montagut, del Hospital del Mar-Parc de Salut de Barcelona, abordó la situación de España. En su intervención, destacó que el primer paso consiste en demostrar la utilidad clínica de la biopsia líquida. Una vez logrado esto, el siguiente desafío sería obtener la aprobación reglamentaria o la económica, para luego proceder a su implementación. Este último paso, señaló, requiere la implicación de múltiples actores, como desarrolladores de tecnología, profesionales sanitarios e institutos oncológicos, sociedades científicas, organismos reguladores, pagadores públicos y privados, pacientes y familias.
“En España, la biopsia líquida ha demostrado utilidad clínica y ahora estamos preparados para pasar a la fase de aprobación reglamentaria y económica”, matizó Montagut. No obstante, recordó los grandes desafíos que se presentan, y que tienen que ver con aspectos como el acceso a tecnología de calidad, financiación pública para apoyar pruebas, laboratorios evaluados por la calidad, disponibilidad de terapias, políticas y directrices, partes interesadas clave o sensibilización y educación.
Siguiendo con su presentación, Montagut aludió a la Cartera Genómica y Genética (Cartera Común de Servicios), cuya primera propuesta fue aprobada por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (CISNS) el 23 de junio de 2023. “Dentro de esta cartera, la oncohematología se ha establecido como una de las áreas prioritarias, reconociendo su importancia en el ámbito sanitario”, admitió. Para su desarrollo, se ha creado un comité asesor junto con grupos y subgrupos de trabajo que integran expertos y sociedades científicas, siendo uno de los objetivos principales la elaboración de un catálogo que se actualiza de manera periódica. “Para apoyar este catálogo, se ha desarrollado la herramienta informática CGEN, la cual es accesible al público y permite consultar la información de forma sencilla y transparente”, dijo.
“La priorización de la oncohematología como área clave y la actualización periódica del catálogo representan un avance significativo”, expresó. Sin embargo, reiteró que “es importante destacar que este catálogo está orientado principalmente a pruebas realizadas en tejido”. En este sentido, destacó que “es un hito importante que las pruebas genómicas estén despegando en España, pero no podemos permitir que la biopsia líquida quede relegada dentro del desarrollo de las pruebas genómicas en la cartera de servicios, ya que debe formar parte de este avance”.
Montagut también hizo mención a la situación específica de Cataluña, un territorio en el que se ha anunciado ya la aplicación de la biopsia líquida para buscar la caracterización molecular en el cancer de pulmón avanzado.
A continuación, la experta española comentó que en 2022 un grupo de expertos en ctDNA de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) llevó a cabo una revisión de la validez analítica y la utilidad clínica del ctDNA, admitiendo que “para los pacientes con cáncer avanzado, los ensayos de ctDNA validados y adecuadamente sensibles tienen utilidad en la identificación de mutaciones procesables para dirigir la terapia dirigida, y pueden ser utilizados en la práctica clínica habitual”. Otro de los aspectos destacados de aquellas conclusiones fue que “los ensayos de ctDNA pueden utilizarse de forma rutinaria cuando los resultados más rápidos son clínicamente importantes, o cuando las biopsias de tejidos no son posibles o inapropiadas”. Sin embargo, especificó que la detección de la enfermedad residual mínima (ERM) no podía recomendarse en la práctica clínica habitual de los pacientes con cáncer”.
“Desde 2022 han sucedido muchas cosas y la biopsia líquida tiene distintas aplicaciones clínicas”, dijo Montagut. De hecho, comentó que hace un par de años se alcanzó un hito con la presentación del ensayo DYNAMIC.
Situación en Francia
Finalmente, Jean Yves-Pierga, del Institut Curie de París, especificó que los expertos internacionales han elaborado un documento de consenso para el uso clínico de la enumeración de células tumorales circulantes (CTC) para la estadificación del cáncer de mama metastásico. Además, destacó que existe un grupo de trabajo sobre la evaluación de las aplicaciones genómicas en la práctica y la prevención (EGAPP), cuyo objetivo es analizar aspectos clave como la precisión y fiabilidad de las pruebas para detectar los analitos de interés, su relación con los resultados clínicos relevantes y si los datos obtenidos aportan información útil para optimizar el tratamiento de la enfermedad en los pacientes.
Uno de los temas en los que el experto francés se detuvo fue el ensayo clínico aleatorizado STIC CTC, que analizó la elección de tratamiento entre quimioterapia (CT) vs. terapia endocrina única (TE) en cáncer de mama metastásico ER+ HER2-. “La TE fue principalmente un inhibidor de la aromatasa de agente único o fulvestrant, mientras que la CT fue principalmente paclitaxel o capecitabina”, explicó. A continuación, precisó que “el inhibidor CDK4/6 combinado con tratamiento endocrino es el tratamiento estándar de primera línea”.
Según el experto, “este ensayo clínico llevo mucho tiempo y, con los años, el estándar del tratamiento cambió totalmente”. Aclaró que las pacientes querían tener esa información, pero la dificultad en Francia radicaba en que no se otorgaba financiación para el reembolso. “Esta combinación con inhibidores de CDK es mejor que la terapia estándar, y esperamos tener los resultados para este año”, precisó. Otro ensayo en el que profundizó fue el ECLECTIC, cuyo objetivo primario fue evaluar la eficacia de la quimioterapia (brazo B) frente a la terapia endocrina (brazo C) como tratamiento de segunda línea posterior a la administración de un inhibidor CDK4/6 en pacientes con cáncer de mama metastásico ER+ HER2- que presentan características desfavorables de PET/CT con 18F-FES y/o marcadores circulantes elevados.
Finalmente, abordó la secuenciación prenatal de cfDNA y la detección incidental de cáncer materno. En este contexto, habló sobre el cribado del cáncer en embarazadas o puérperas que no percibían signos o síntomas de cáncer, pero que recibieron resultados clínicos inusuales de secuenciación del cfDNA o resultados no notificables (es decir, no se pudo evaluar el estado de aneuploidía fetal). “El cáncer estaba presente en 52 de los 107 participantes de la cohorte inicial (48,6%). La sensibilidad y especificidad de la RM de cuerpo entero para detectar cáncer oculto fueron del 98,0% y 88,5%, respectivamente”, concluyó.