Cada día, los seres humanos son capaces de generar un billón de células sanguíneas, y las células madre sanguíneas son las únicas en nuestro cuerpo que pueden producir todos los tipos de células sanguíneas a lo largo de la vida, lo que les otorga un enorme potencial regenerativo. En este sentido, la terapia génica con células madre sanguíneas es un tratamiento revolucionario que actualmente ofrece la única cura para más de diez enfermedades genéticas debilitantes, y ya ha salvado la vida de millones de personas con cánceres de sangre y otras enfermedades.
No obstante, las terapias con células madre sanguíneas siguen enfrentando limitaciones debido a la vida útil de las células fuera del cuerpo. Cuando se extraen de su entorno natural en el cuerpo humano y se cultivan en una placa, la mayoría de las células madre sanguíneas pierden su funcionalidad y, hasta ahora, no se entendían bien ni el momento exacto ni la causa de esta pérdida de función.
Ahora, un estudio publicado en la revista Blood, de la Sociedad Americana de Hematología (AHS, por sus siglas en inglés), ha establecido un cronograma para las células madre sanguíneas según los protocolos actuales de terapia génica, que generalmente se realizan durante tres días. Después de las primeras 24 horas en una placa, más del 50 por ciento de las células madre sanguíneas ya no pueden mantener la producción de sangre a lo largo de la vida, lo cual sucede antes de que la terapia comience en un entorno clínico.
Fármaco inhibidor
Durante esas primeras 24 horas, las células inician una compleja respuesta molecular al estrés para adaptarse a la placa. Al investigar esta respuesta, el equipo encontró una solución. Al reutilizar un fármaco inhibidor del crecimiento del cáncer llamado Ruxolitinib, que ya se usa en tratamientos oncológicos, lograron mejorar la función de las células madre en la placa, triplicando su capacidad anterior. El equipo ahora busca ajustar los protocolos actuales de terapia génica para incorporar este fármaco, con el objetivo de proporcionar a los pacientes la mayor cantidad posible de células madre sanguíneas de alta calidad y mejorar así sus resultados.
“Esto es realmente emocionante porque ahora estamos en condiciones de empezar a comprender el enorme estrés que sienten estas células madre cuando se las manipula fuera de nuestro cuerpo”, señaló Elisa Laurenti, del Instituto de Células Madre de la Universidad de Cambridge y autora principal del estudio. “Desde el punto de vista biológico, es realmente fascinante porque afecta a todos los aspectos de su biología y, afortunadamente, pudimos identificar una vía molecular clave que regula muchas de estas respuestas y que puede ser atacada por un fármaco que ya se utiliza y es seguro de usar”, añadió la especialista.
Eventos transcripcionales y funcionales
En este estudio, mediante la secuenciación de ARN de una sola célula con resolución temporal, el análisis funcional emparejado in vivo y el uso de un sistema in vitro reversible de detención temprana en G1, los investigadores han definido la secuencia de eventos transcripcionales y funcionales que ocurren durante la primera división ex vivo de las las células madre hematopoyéticas de largo plazo (LT-HSC).
Así, han demostrado que la pérdida más significativa en la capacidad de repoblación de las LT-HSC ocurre en una etapa temprana, entre las seis y 24 horas de cultivo, antes de que las LT-HSC se comprometan a la progresión del ciclo celular. Durante este período, estas células se adaptan al entorno de cultivo, reducen la variabilidad global en la expresión génica y aumentan temporalmente la regulación de redes génicas relacionadas con la señalización y las respuestas al estrés. A partir de las 24 horas, la progresión de las LT-HSC más allá de la fase temprana de G1 contribuye al inicio de programas de diferenciación en cultivo.
Sin embargo, contrariamente a las suposiciones que se tenían hasta ahora, este estudio ha revelado que la pérdida de función de las HSC ex vivo no está relacionada con la progresión del ciclo celular. Y, además, han mostrado que al dirigir la adaptación de las LT-HSC al cultivo e inhibir la activación temprana de la señalización JAK/STAT, se mejora la función de repoblación a largo plazo de las HSC ex vivo. En pocas palabras, esta investigación reveló que controlar la adaptación temprana de las LT-HSC al cultivo ex vivo, por ejemplo, mediante la inhibición de JAK, es crucial para optimizar los protocolos de terapia génica y la expansión de las HSC.
“Espero que nuestros hallazgos permitan tratamientos más seguros para los pacientes sometidos a terapia génica”, indicó Laurenti, quien añadió que “nuestro descubrimiento también abre muchas posibilidades para expandir mejor las células madre sanguíneas ex vivo y ampliar el conjunto de enfermedades en las que podemos usarlas para mejorar la vida de los pacientes”.
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