El sarcoma de Ewing es un tipo de cáncer que afecta a los huesos y tejidos blandos, principalmente en niños y jóvenes. Aunque se trata de una enfermedad poco común, con una incidencia de 9 a 10 casos por millón de habitantes al año, destaca por su alta agresividad. Alrededor del 25% de los pacientes no responden adecuadamente a los tratamientos convencionales y suelen experimentar caídas.
Un reciente estudio liderado por Ana Losada, jefa del Grupo de Dinámica Cromosómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha identificado diversos mecanismos que incrementan la agresividad de este tumor. Estos procesos favorecen la metástasis y están asociados a un peor pronóstico de la enfermedad, aportando nuevas claves para su comprensión y abordaje.
Este hallazgo abre nuevas oportunidades para el desarrollo de tratamientos, ya que, según los autores, “proporciona una lista de posibles biomarcadores pronósticos y dianas terapéuticas”. El estudio, publicado en EMBO Reports, cuenta con Ana Cuadrado como coautora de correspondencia y con Daniel Giménez-Llorente como primer firmante.
El sarcoma de Ewing se origina por la fusión anómala de dos genes, lo que da lugar a un oncogén. La proteína resultante de este oncogén activa la expresión de genes que favorecen el desarrollo del tumor. Aunque ya se sabía que la ausencia de una proteína denominada STAG2 potencia el efecto dañino de este oncogén, el nuevo estudio revela que también se producen alteraciones en la expresión de numerosos otros genes, lo que amplifica la complejidad de la enfermedad. Como explica Ana Cuadrado, la ausencia de la proteína STAG2 “modifica además la expresión de otros genes que no dependen del oncogén, y estos cambios también aumentan la agresividad de tumor”.
Proteína clave
STAG2 es una proteína clave en el funcionamiento del complejo de cohesina, un conjunto de proteínas esenciales para la vida, descubierto en vertebrados por Ana Losada a finales de la década de 1990. Este complejo desempeña un papel crucial tanto en la división celular como en la expresión de los genes.
Durante la división celular, la cohesina asegura que los cromosomas duplicados se mantengan unidos por su centro, adoptando la forma característica de una “X”. Este proceso es fundamental para que las células hijas reciban una copia precisa del ADN. Por otro lado, cuando la célula no está en proceso de división, la cohesina contribuye a la formación de la estructura tridimensional del ADN al generar lazos que permiten su plegado. Esta conformación espacial es esencial para que la maquinaria celular pueda leer y expresar correctamente la información genética.
La capacidad de leer diferentes conjuntos de genes según el tipo celular es lo que permite la especialización de las células en el cuerpo, como las de la piel, los músculos o los ojos, aunque todos comparten el mismo material genético. La cohesina, por tanto, es indispensable tanto para la estabilidad genética como para el funcionamiento celular específico.
El estudio publicado en EMBO Reports revela que la ausencia de la cohesina STAG2 conduce a un plegamiento incorrecto del ADN. Estas alteraciones estructurales generan errores en la expresión de numerosos genes, contribuyendo así al desarrollo y progresión del sarcoma de Ewing.
“La cohesina que lleva STAG2 se mueve a lo largo del ADN formando lazos que facilitan el contacto físico entre elementos que controlan la lectura de muchos genes; si desaparece, la expresión génica se vuelve más difícil”, señala Losada. “Las células sobreviven, pero con muchas aberraciones que las vuelven más agresivas”, añade.
Cómo impacta en la respuesta inmune
La importancia de haber identificado más genes afectados por la falta de STAG2, independientes del oncogén, “es que se abre la puerta a investigar cómo contribuye cada uno de ellos a la agresividad de los tumores”, explica Losada.
Por ejemplo, investigaciones futuras que analicen la respuesta inmunológica en pacientes con y sin mutaciones en STAG2 podrían esclarecer si los tumores sin esta proteína tienen una mayor capacidad para evadir el sistema inmunológico. Este conocimiento sería especialmente valioso para optimizar el uso de inmunoterapias en el tratamiento del sarcoma de Ewing.
Además de modificar la expresión génica, la ausencia de STAG2 podría comprometer la estabilidad del genoma, una función fundamental del complejo cohesina. Esto sugiere que la pérdida de STAG2 afecta a múltiples mecanismos, todos ellos contribuyendo al peor pronóstico de la enfermedad. Según el estudio, “es necesario identificar y comprender cada uno de estos mecanismos para desarrollar nuevas opciones de tratamiento dirigidos a pacientes con mutaciones que impactan en la cohesina”.
