Las neoplasias de precursores de células T (T-ALL/LBL) son malignidades hematológicas agresivas originadas por la transformación de timocitos inmaduros. Aunque la vía JAK/STAT se altera de manera recurrente en estas neoplasias, aún no hay inhibidores farmacológicos aprobados para tratar pacientes con T-ALL/LBL que presentan mutaciones oncogénicas en esta vía. En este contexto, investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), en colaboración con el Hospital Fundación Jiménez Díaz y el Centro Nacional de Epidemiología, han adoptado un enfoque alternativo centrándose en el análisis de su perfil transcripcional.
Los investigadores combinaron el análisis de datos moleculares de pacientes con T-ALL/LBL con la generación de modelos celulares hematopoyéticos, lo que les permitió revelar que las mutaciones en la vía JAK/STAT están vinculadas a un perfil transcripcional aberrante. En particular, demostraron que las mutaciones en la vía JAK/STAT inducen la sobreexpresión del gen PIM1. Así, también comprobaron que el inhibidor pan-PIM PIM447 reduce significativamente la leucemogénesis y la activación aberrante de las vías c-MYC y mTOR en células que presentan diversas mutaciones en la vía JAK/STAT. Esto convierte a PIM447 en una potencial oportunidad terapéutica para un grupo relevante de pacientes con LLA-T/LBL.
Posible terapia personalizada
El equipo de investigadores, liderado por la profesora María Villa Morales, se enfocó en identificar qué genes de la vía JAK/STAT están implicados en el cáncer y presentan una mayor expresión en pacientes con neoplasias de células T precursoras. Las bases moleculares subyacentes a las neoplasias de células T precursoras son altamente heterogéneas y pueden involucrar la desregulación de múltiples vías de señalización, desde JAK/STAT hasta PI3K/AKT, MAPK/ERK, c-MYC y mTOR. Esta diversidad complica el desarrollo de terapias personalizadas, y desde la aprobación de la FDA de nelarabina en 2005, no se han implementado nuevos tratamientos para pacientes con T-ALL/LBL. Por ello, es fundamental identificar dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de tratamientos personalizados dirigidos a las vías de señalización desreguladas con mayor frecuencia en estas neoplasias.
Las bases moleculares subyacentes a las neoplasias de células T precursoras son altamente heterogéneas y pueden involucrar la desregulación de múltiples vías de señalización, desde JAK/STAT hasta PI3K/AKT, MAPK/ERK, c-MYC y mTOR.
Aunque los inhibidores de la gamma-secretasa y PSEN1 son candidatos prometedores para tratar a pacientes con LLA-T/LBL con mutaciones en la vía NOTCH1, la inhibición farmacológica de la vía JAK/STAT es más compleja. Esto se debe a la presencia de mutaciones oncogénicas en varios componentes de la vía, así como a problemas de especificidad y selectividad que afectan a los inhibidores dirigidos contra las proteínas STAT. En consecuencia, a pesar de que la vía JAK/STAT es la segunda vía de señalización desregulada más común en las neoplasias de células T precursoras, actualmente no existe un tratamiento específico para los pacientes con LLA-T/LBL que presenten mutaciones en esta vía.
Entre los genes analizados, PIM1 destacó como uno de los más prometedores. Los resultados, publicados en la revista NPJ Precision Oncology, demuestran que la inhibición farmacológica de la proteína PIM1 revierte eficazmente el crecimiento tumoral asociado a diversas mutaciones en la vía JAK/STAT. Por lo tanto, la inhibición de PIM1 se presenta como una opción de tratamiento potencial para futuros pacientes con estas mutaciones.
Inhibir PIM1
Los investigadores analizaron si la inhibición de PIM1 podría constituir un tratamiento eficaz para aquellas células que dependen de mutaciones en la vía JAK/STAT para su crecimiento y viabilidad. Sin embargo, la inhibición individual de un solo miembro de la familia PIM resulta complicada debido a problemas de especificidad y sobrecompensación, que pueden inducir una regulación positiva aberrante de los otros miembros, limitando así el efecto terapéutico, especialmente dado que PIM1, PIM2 y PIM3 presentan un alto grado de redundancia funcional.
La inhibición individual de un solo miembro de la familia PIM resulta complicada debido a problemas de especificidad y sobrecompensación.
Por lo tanto, se considera que la inhibición simultánea de la actividad catalítica de los tres miembros de la familia PIM, mediante el uso de inhibidores pan-PIM, es el enfoque terapéutico más confiable en el contexto clínico, destacan en el estudio. Además, se ha demostrado que los inhibidores pan-PIM son altamente específicos, ya que las proteínas PIM presentan un notable nivel de homología y son las únicas quinasas con una prolina en la bisagra del centro activo, lo que permite un único puente de hidrógeno que interactúa con la molécula de ATP. En particular, la eliminación triple de PIM1, PIM2 y PIM3 resulta en ratones viables y fértiles, lo que sugiere que la inhibición simultánea de los tres miembros de la familia PIM no provocaría efectos secundarios adversos graves.
El tratamiento actual para la T-ALL/T-LBL consiste en ciclos intensivos de quimioterapia, a menudo complementados con un trasplante de médula ósea. Aunque las tasas de curación son elevadas, este enfoque conlleva una considerable toxicidad, tanto a corto como a largo plazo. Además, los pacientes que recaen o no responden al tratamiento suelen presentar un mal pronóstico, con tasas de supervivencia inferiores al 10 por ciento y muy pocas opciones terapéuticas disponibles. Por esta razón, es fundamental desarrollar nuevas terapias personalizadas que sean más efectivas y menos agresivas, dirigiéndose específicamente a las vías de señalización desreguladas en estos tumores.
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