Las tetraciclinas son antibióticos ampliamente utilizados en el tratamiento de infecciones respiratorias, enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto urinario. Además, también se utilizan en la ganadería como agentes promotores del crecimiento. No obstante, el aumento de bacterias resistentes a estos fármacos representa un desafío cada vez mayor. Esta resistencia se debe, en parte, a la producción de una enzima llamada Tet(X), que inactiva las tetraciclinas al descomponerlas, lo que reduce drásticamente su eficacia terapéutica.
Una estrategia prometedora para recuperar la eficacia de los antibióticos frente a bacterias resistentes es el uso de terapias combinadas. Este enfoque consiste en administrar conjuntamente un antibiótico y un inhibidor que bloquea los mecanismos de resistencia bacteriana, así, el inhibidor actúa impidiendo que enzimas como Tet(X) degraden el antibiótico, permitiendo que este cumpla su función terapéutica y combata eficazmente la infección.
En este contexto, un nuevo trabajo, publicado en Chemical Science, expone como han desarrollado una sonda fluorescente basada en tetraciclina que se une específicamente a la enzima Tet(X), generando una señal fluorescente característica, cuya intensidad cambia cuando la sonda es desplazada.
Las moléculas con potencial inhibidor de Tet(X) compiten con la sonda por el sitio de unión en la enzima, provocando una alteración en la fluorescencia emitida. Esta variación permite detectar de forma rápida y precisa los compuestos que podrían actuar como inhibidores eficaces de Tet(X), facilitando así el análisis a gran escala de posibles candidatos terapéuticos.
Compuestos con potencial para inhibir Tet(X)
Gracias a este nuevo enfoque experimental, se logró analizar miles de fármacos ya existentes y descubrió seis compuestos con potencial como inhibidores de Tet(X). Entre ellos se encuentran medicamentos actualmente empleados como antipsicóticos, antipalúdicos y reguladores de la motilidad intestinal.
Mediante cristalografía de rayos X, los investigadores comprobaron que el antipsicótico trifluoperazina, su análogo químico proclorperazina y el agonista del receptor de serotonina tegaserod se unen directamente al sitio activo de Tet(X). Esta técnica permitió visualizar la estructura tridimensional de la enzima en complejos con los inhibidores, aportando información clave sobre su mecanismo de acción.
Estos hallazgos sientan las bases para el diseño racional de nuevos inhibidores capaces de proteger las tetraciclinas frente a la degradación enzimática.
Primera evidencia estructural
Es especialmente relevante que este estudio haya proporcionado la primera evidencia estructural de inhibidores que se unen al sitio activo de la enzima Tet(X) sin presentar similitud estructural con las tetraciclinas, lo que abre nuevas vías para el diseño racional de fármacos.
Aunque estos compuestos han demostrado actividad inhibidora en el rango micromolar, todavía no logran restaurar completamente la eficacia de la tigeciclina en condiciones celulares, por lo que será necesario optimizarlos. Entre los aspectos a mejorar figuran su potencia, la acumulación intracelular en bacterias, la capacidad de recuperar la actividad antibiótica de la tigeciclina y su selectividad para evitar efectos sobre proteínas humanas.
Este último punto es clave, ya que compuestos como las fenotiazinas o el tegaserod poseen acciones farmacológicas conocidas, como efectos antipsicóticos o sobre la motilidad intestinal, que deben evitarse fuera de su contexto terapéutico original.
Estos descubrimientos refuerzan el valor de las estrategias de reutilización de fármacos para afrontar la resistencia a los antimicrobianos (RAM), una aproximación que ha demostrado ser muy prometedora en el descubrimiento de nuevos antibióticos y mecanismos de acción.
No obstante, cabe destacar que algunos de los compuestos analizados, como las propias fenotiazinas y el tegaserod, también presentan una actividad antimicrobiana intrínseca. Esta doble acción, combinada con su capacidad para inhibir enzimas tipo TDase, subraya la importancia de evaluar cuidadosamente el impacto de estos “no antibióticos” en la evolución de la resistencia. Su uso prolongado podría contribuir al desarrollo de RAM en pacientes particularmente vulnerables, señalan en el estudio.
