El cáncer colorrectal es el tercer tipo de tumor más común a nivel mundial. Hasta un 80% de los casos están vinculados a factores ambientales y hábitos de vida poco saludables, como una alimentación desequilibrada, la inactividad física, el exceso de peso, el tabaquismo o el consumo elevado de alcohol. En la mayoría de los casos, este tipo de cáncer se desarrolla a partir de pólipos adenomatosos, lesiones precancerosas que pueden transformarse en tumores malignos si no se detectan y eliminan a tiempo.
En este contexto, un estudio reciente publicado en Nature Communications ha identificado un nuevo mecanismo molecular implicado en el desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal hacia formas más agresivas. La investigación ha sido liderada por Nabil Djouder, responsable del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Este hallazgo abre nuevas posibilidades para diseñar estrategias de prevención más eficaces frente a esta enfermedad.
Escasez de p53
En estudios realizados con modelos de ratón, los investigadores observaron que, en las primeras fases de formación del cáncer colorrectal, comenzaba a disminuir la presencia de una proteína clave: la p53. Esta reducción favorecía la aparición y el desarrollo del tumor.
La proteína p53 es conocida por su papel como supresora tumoral. Actúa bloqueando la división celular y promoviendo la eliminación de las células dañadas o disfuncionales. Cuando esta proteína pierde su función, las células pueden empezar a proliferar de forma descontrolada. Sin embargo, el descubrimiento de que la degradación de p53 marca el inicio del proceso tumoral en el cáncer de colon representa una novedad significativa.
El estudio, que tiene como primera autora a Irene Herranz-Montoya, demuestra que la escasez de p53 no solo favorece el inicio del tumor por una proliferación celular desregulada, sino que también permite que las células malignas acumulen nuevas mutaciones, lo que impulsa la evolución hacia formas más agresivas de la enfermedad.
Además, el equipo del CNIO ha identificado un nuevo mecanismo que regula los niveles de p53. Han descubierto que una proteína llamada URI —ya conocida por su implicación en otros tipos de cáncer— está involucrada en este proceso. Según el estudio, cuando los niveles de URI aumentan en las células, los de p53 disminuyen.
Nueva vía para la prevención
Trabajos previos, en especial del equipo de Nabil Djouder, ya habían relacionado la proteína URI con otros tipos de cáncer, sobre todo con el de hígado. Pero esta es la primera vez que se asocia URI a tumores colorrectales. “Los niveles de URI comienzan a elevarse muy al principio, lo que conduce a la formación del adenoma, un crecimiento aberrante que aún no constituye un cáncer, pero es en esa etapa donde empieza a degradarse p53”, explica Herranz.
En sus experimentos en ratones vieron que, si eliminaban URI o elevaban los niveles de p53 en los pólipos, estos no llegaban a transformarse en tumores y los ratones con cáncer colorrectal vivían más tiempo.
“Nuestros resultados aportan una compresión más detallada de cómo evoluciona el cáncer colorrectal. Si nos centramos en investigar los mecanismos moleculares que provocan la degradación de p53, entre ellos el incremento de URI, podríamos en un futuro intervenir en los estadios iniciales del cáncer y prevenir su progresión a formas más agresivas de la enfermedad”, afirmó Herranz. Con este objetivo, el equipo enfoca ahora su trabajo en el desarrollo de inhibidores de la proteína URI.
“El futuro radica en la inhibición de URI, una estrategia que estamos desarrollando en el laboratorio. Buscamos inhibidores específicos que bloqueen la actividad de esta proteína, previniendo así la degradación de p53 e impidiendo el inicio del cáncer colorrectal. Estos inhibidores podrían tener un impacto en el tratamiento del cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer relacionados con URI, ofreciendo un enfoque terapéutico innovador para frenar la progresión tumoral y mejorar el tratamiento de los pacientes”, explicó Djouder.
El trabajo publicado demuestra que la expresión de URI está regulada por MYC, un oncogén que juega un papel crucial en el inicio del cáncer de colon por su implicación en la proliferación celular y en la regulación de otros genes clave para el cáncer. MYC activa la expresión de URI, que degrada p53 y favorece así el inicio del proceso tumoral.
Estilo de vida y dieta
Djouder señala que este nuevo mecanismo podría arrojar luz sobre estudios recientes que investigan las posibles causas del aumento en la incidencia del cáncer colorrectal en adultos jóvenes, en relación con factores ambientales y estilos de vida.
“Anteriormente, mi equipo también ha demostrado que la expresión de URI está relacionada con ciertos factores ambientales, como una mala dieta, tanto en otros tipos de cáncer como en el intestino. Esto sugiere que URI y la degradación de p53 en el inicio del cáncer colorrectal podrían estar asociadas con estos factores”, señaló Djouder.
Por otro lado, la progresiva disminución de la proteína p53 parece ocurrir de manera independiente a otro proceso que ya se conocía: la pérdida del gen TP53 –el que codifica la proteína p53– en estadios tardíos del cáncer colorrectal. Ambos procesos pueden darse e influir en el cáncer en paralelo: la degradación de la proteína en las fases iniciales, y la pérdida del gen en etapas más avanzadas y en el contexto de una mayor agresividad y la propagación de metástasis.
El estudio se ha validado utilizando muestras humanas, donadas por el Biobanco del hospital Ramon y Cajal y en colaboración con Cristian Perna, procedentes de pacientes con adenomas y con cáncer de colon en estadios avanzados. Además, se ha complementado con datos analizados con métodos bioinformáticos.
