Recientemente, las compañías Astellas y Pfizer presentaban resultados positivos del ensayo de Fase III EMBARK. En este, se evalúa el uso de enzalutamida (Xtandi) en hombres con cáncer de próstata hormonosensible no metastásico (CPHSnm), también conocido como cáncer de próstata no metastásico sensible a castración o (CPSCnm) con recidiva bioquímica de alto riesgo (BCR, por sus siglas en inglés). En este estudio, los participantes fueron asignados de manera aleatorizada a tres brazos diferentes: enzalutamida más leuprorelina; placebo más leuprorelina o enzalutamida en monoterapia.
Antonio Alcaraz, jefe del Servicio de Urología y Trasplante de Riñón del Hospital Clinic de Barcelona, explica en Gaceta Médica los principales hallazgos de este estudio.
Pregunta. ¿Cuáles son las principales conclusiones que se extraen del estudio EMBARK sobre el uso de enzalutamida más leuprorelina en cáncer de próstata no metastásico?
Respuesta. Primeramente, es necesario puntualizar que este estudio está realizado con enfermos no metastásicos y hormonosensibles, que es el grupo en análisis. Son pacientes que tenían indicación de castración química, que es leuroprelina, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina natural, y este estudio lo que hace es comparar la eficacia de este agonista y de enzalutamida, que es un inhibidor del receptor androgénico de los que llamamos ‘modernos’, aunque ya hace casi diez años que está en el mercado y lo utilizamos. También se evalúa este fármaco en otra rama en que solo se aplica enzalutamida, pero sin el agonista.
Con todo esto como contexto, la conclusión es muy potente al utilizar enzalutamida, porque revela que hay una mejora en el objetivo primario, que es un incremento del tiempo hasta la metástasis, parámetro conocido como MFS (metastasis free survival).
P. En concreto, ¿qué resultados han mostrado las ramas en las que se ha administrado enzalutamida?
R. Se ha demostrado que tanto la rama de castración más enzalutamida como la de monoterapia arrojan resultados mejores en cuanto al retraso de la progresión, en comparación con el tratamiento estándar. Luego se ha analizado, aunque los datos son inmaduros en cuanto a la supervivencia, que no hay todavía un beneficio estadístico, aunque se observa una tendencia. Además, el retraso en la progresión de este tipo de enfermos más avanzados se suele considerar un valor subrogado de supervivencia.
“Tanto la rama de castración más enzalutamida como la de monoterapia arrojan resultados mejores en cuanto al retraso de la progresión, en comparación con el tratamiento estándar”
P. ¿Cuál es el mecanismo de acción de enzalutamida?
R. A nivel hormonal se puede actuar de dos maneras: la primera, suprimiendo los niveles de testosterona o bloqueando el receptor donde se une la testosterona que es un metabolito, la dihidrotestosterona, que bloquea el receptor. Cuando hacemos castración química, lo que hacemos es bajar los niveles de testosterona; también se podría hacer de manera física mediante cirugía, pero para este caso se usa la química. Así, cuando administras enzalutamida, se bloquea el receptor androgénico. Antes teníamos antiandrógenos, que es como se denomina a estos bloqueadores del receptor; los antiguos eran flutamida, bicalutamida… y luego aparecieron otros mucho más potentes, entre los que se encuentra enzalutamida. Esta bloquea de forma mucho más eficiente el receptor androgénico, pero es que además impide parte de su acción al evitar que el receptor androgénico pase al núcleo y se una al ADN. Es decir, enzalutamida hace como una triple acción sobre el receptor androgénico, lo que le hace ser mucho más eficiente que las opciones anteriores de este tipo.
P. ¿Qué ventajas aporta respecto a otros medicamentos disponibles para estos pacientes?
R. Yo he participado en el estudio que evalúa este fármaco y siempre he comentado en conferencias y otros eventos que estaba deseoso de ver qué efecto tenía en enfermos no metastásicos. En estos pacientes, con las pruebas de imagen convencionales como la gammagrafía o el TAC no podemos demostrar la presencia de estas metástasis, pero realmente si podemos ofrecer una alternativa que sería mejor que la castración. Hace un par de años aparecieron datos de otro fármaco, abiraterona, que también mostró eficacia pero que provocaba diferentes efectos adversos. Por eso, había mucho interés en saber si enzalutamida asociada al agonista podía ser una opción relevante para estos pacientes. En efecto, se ha observado que produce mejoras y había más interés si cabe en saber los efectos de enzalutamida en monoterapia, sin necesidad de castración, lo que también ha quedado demostrado en este estudio.
P. ¿Qué impacto tiene sobre el paciente que tenga que ser administrada o no una opción de castración química?
R. Evitar que el paciente tenga una castración es muy importante desde el punto de vista clínico, porque al bloquear el receptor androgénico no hay parte de los efectos secundarios y no deseados, del tratamiento; los niveles de testosterona se mantienen, y al hacer que estos no desciendan, se mantiene el beneficio de la testosterona sobre el músculo y el hueso, entre otros. Con ello, se evita la debilidad muscular, la osteoporosis e incluso alguna afectación que se pueda dar a nivel cerebral. Y además, el efecto sobre el receptor androgénico deriva en que el impacto se limita mucho más al espectro de este cáncer de próstata.
“Evitar que el paciente tenga una castración es muy importante desde el punto de vista clínico, porque al bloquear el receptor androgénico no hay parte de los efectos secundarios y no deseados, del tratamiento”
Entonces, los datos de las dos ramas hacen ver que tanto con el agonista como solo con enzalutamida se ha mostrado un beneficio clínico al aumentar el tiempo hasta la progresión. Pero es más interesante la monoterapia con enzalutamida, porque eliminamos todos los efectos adversos asociados a la castración química.
P. ¿Qué impacto pueden tener sobre los pacientes los resultados de este estudio?
R. Estamos viendo cómo los fármacos que se utilizaban al final de trayecto vital del paciente se van adelantando dentro de la enfermedad avanzada como es esta que, aunque no sea metastásica, es avanzada. Por ello, tengo la impresión de que vamos ganando, retrasando las metástasis y aumentando el tiempo de vida. Además, lo hacemos cada vez con menos efectos secundarios, vamos dando pasos hacia la cronificación del cáncer de próstata. El objetivo final es llegar a ser capaces de que ese diagnóstico de cáncer de próstata no derive en el fallecimiento del paciente y que llegue a su expectativa de vida natural.
