En la lucha contra el cáncer, cada vez se investigan más alternativas terapéuticas. Además de los diferentes tratamientos, ya hay investigaciones en curso sobre vacunas en diferentes tumores. Mar Valés, investigadora en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), explica a GM cómo avanzan los trabajos en este sentido.
Pregunta. Ahora que se está hablando cada vez más de vacunas contra el cáncer, ¿en qué punto podríamos decir que se encuentran estos avances?
Respuesta. Lo primero es saber qué entendemos por una vacuna y qué tipos de vacunas hay frente al cáncer. Las vacunas están muy en auge desde la pandemia y realmente lo que buscamos con una vacuna es ayudar al cuerpo a combatir enfermedades entrenando al sistema inmunitario. Lo que ocurre con el cáncer es que, al no ser una enfermedad infecciosa, el sistema inmunitario utiliza herramientas que tiene ya de base para luchar frente a los microorganismos, pero en una situación totalmente diferente, ya que es una célula del organismo que ha crecido de forma descontrolada. Hay que utilizar herramientas para que se reconozca esta célula, que es tuya, como algo extraño que hay que eliminar.
Normalmente, lo que se hace en cualquier enfermedad, es usar una vacuna para prevenir. Te ponen la vacuna en la niñez para evitar que un patógeno cause una enfermedad. Esto se podría hacer contra el cáncer, pero también hay vacunas que se usan una vez has adquirido la enfermedad. Quizá eso es lo que se está utilizando más actualmente en cáncer, lo que se conocen como vacunas terapéuticas.
P. ¿Cómo diferenciaríamos el mecanismo de acción de vacunas preventivas y terapéuticas?
R. Las vacunas preventivas se suelen administrar para proteger contra infecciones que pueden derivar en cáncer. Por ejemplo, la vacuna contra el papiloma humano (VPH). Puedes tener una vacuna frente al VPH, que se ha relacionado sobre todo con cáncer de cuello uterino, pero también con otros como garganta o ano, y con la vacuna evitas en muchos casos el desarrollo de esos tipos de cáncer. Ocurre igual en el caso de la Hepatitis B, ya que se sabe que desemboca en un riesgo de padecer cáncer de hígado; entonces, al protegerse contra la Hepatitis B, indirectamente se protege frente al cáncer de hígado. Pero en muchos otros tumores, todavía hay que conseguir identificar el agente etiológico para dar con vacunas que puedan protegernos frente a diversos tipos de tumores.
R. ¿Qué avances hay en vacunas terapéuticas?
R. Se han probado varios tipos. Se han aceptado por agentes reguladores algunas como sipuleucel-T, con la cual se extraen leucocitos de una persona, se entrenan en el laboratorio y luego se reinfunden al paciente. Esto está aprobado en cáncer de próstata.
En otro tipo de vacunas terapéuticas contra el cáncer se utiliza un vector viral. Se coge, digamos, la envoltura de un virus, que no lleva el virus completo sino una parte que sirve para transportar lo que queremos introducir dentro del paciente. En el caso de T-VEC se usa una citoquina, esto es un factor soluble que liberan nuestras células del sistema inmunitario para estimular la respuesta. Este agente se mete dentro de un vector viral que luego se infunde en el paciente, esto también se ha aprobado para utilizar en melanoma.
P. ¿Qué factores se están observando en estudios para seguir avanzando en este tipo de vacunas?
R. Hay muchos ensayos clínicos, por ejemplo, con neoantígenos. Sabemos que las células cancerosas pueden presentar algunas porciones de proteínas u otro tipo de moléculas que estén alteradas. Eso, se puede reconocer como si fuera algo externo. Lo que se intenta es utilizar un conglomerado de las células cancerosas para extraer esos antígenos y después se entrenan las células inmunitarias de ese paciente para que reconozcan los antígenos nuevo. Se están generando vacunas de ese tipo para eliminar células tumorales.
Luego hay otros factores que se están identificando en las células tumorales que no se encuentran en las células sanas. Entonces, todo eso, es susceptible de incluirse en algún tipo de vacuna contra el cáncer o terapia que permita eliminar las células tumorales; desde que se empezaron a aprobar todas las inmunoterapias modernas, ha habido una explosión de ensayos clínicos para testar diferentes dianas y nuevos métodos para luchar contra el cáncer. Por ejemplo, las terapias celulares, en las que se extraen y se entrenan fuera del cuerpo, en el laboratorio, las células inmunitarias del propio paciente o de un donante externo, o y luego se reinfunden al paciente.
«Hay factores que se están identificando en las células tumorales que no se encuentran en las células sanas; todo eso, es susceptible de incluirse en algún tipo de vacuna contra el cáncer o terapia para eliminar las células tumorales»
P. En cáncer de vejiga, ¿Cómo fue el proceso hasta hallar una vacuna terapéutica?
R. BCG es la vacuna de la tuberculosis; se conoce como BCG porque los investigadores que la desarrollaron se llamaban Calmette y Guérin. Partiendo de la microbacteria que causaba la tuberculosis en vacas, que también es patogénica para los seres humanos, y tras crecerla in vitro durante 15 años generaron una nueva cepa atenuada, es decir que pierde la capacidad patogénica, el bacilo Calmette-Guérin.
Esta se utiliza como vacuna para la tuberculosis humana, pero resulta que también se utiliza para tratar el cáncer de vejiga; en concreto, es el tratamiento de elección para cáncer de vejiga no-músculo invasivo. La verdad es que es un tipo de inmunoterapia que se ha usado hace mucho tiempo, antes de las inmunoterapias modernas y es muy eficiente. Tiene un grado de eficiencia muy grande, el 70% de los pacientes están libres de tumor a los 3-5 años de empezar el tratamiento y para nosotros ha sido un ejemplo para intentar, con un sistema que funciona, entender cómo el sistema inmunitario elimina a los tumores.
P. ¿Qué se está estudiando actualmente dentro de este proyecto?
R. Por un lado estudiamos in vitro en modelos de laboratorio qué pasa cuando pones BCG en presencia de sangre, de leucocitos, y estudiamos su activación: qué detalles fenotípicos tienes en las células que se están activando y cómo actúan frente al tumor.
Por otro lado, tenemos otra vertiente, la de estudiar muestras de orina de pacientes que es donde se puede ver todo lo que está en el entorno tumoral. Estudiamos tanto las células como los factores inmunitarios que se liberan en esa orina. Hemos detectado citoquinas y otros factores que pueden ayudar a eliminar ese tumor o, incluso, a hacer el seguimiento del tratamiento. Es decir, por un lado, queremos entender, generar conocimiento. Por otro, ayudar a los pacientes, porque siempre podríamos ayudar a ese porcentaje que no responde.
«En muestras de orina, hemos detectado citoquinas y otros factores que pueden ayudar a eliminar el cáncer de vejiga o, incluso, a hacer seguimiento del tratamiento»
P. ¿Hacia dónde avanza la investigación en torno a estos marcadores en orina?
R. Lo que queremos es hacer un seguimiento de varios pacientes, ver cuáles responden a tratamiento y cuáles no e identificar la diferencia con lo que observamos en orina. Hay que mirar la muestra en los primeros meses de tratamiento para averiguar qué va a pasar dentro de un año. Pero se necesita un grupo grande de pacientes para sacar conclusiones de tal manera que, si sabemos que un paciente no va a responder evaluando marcadores en las primeras semanas, se le pueda administrar un tratamiento alternativo o ayudarle con algún tipo de estimulación inmunitaria.
P. ¿Qué hallazgos se han logrado respecto a la biología de los ligandos de NKG2D en cuanto a la modulación de la respuesta inmune en melanoma?
R. Es un receptor activador inmunitario. Se encuentra en todos los linfocitos efectores; están los linfocitos T citotóxicos, que son una de las células más importantes en la eliminación de células extrañas, en las células Natural Killer y en los linfocitos T Gamma Delta. En estos tres tipos de linfocitos que, haciendo un símil, son el ejército que se dirige a eliminar células enfermas, está el receptor NKG2D. En las células sanas no suele estar el ligando de este receptor y, por tanto, cuando lo encuentra en una célula diana es una señal para que el linfocito la destruya, porque está enferma. Lo que ocurre es que tanto los tumores, como los virus y bacterias, han desarrollado sistemas de evasión liberando los ligandos de NKG2D de forma soluble; entonces, los liberan de manera soluble, es decir, se los quitan de encima para no ser reconocidos y destruidos. Cuando te encuentras con esos ligandos en circulación se unen al receptor, y ‘atontan’ al linfocito, inhibiendo su actividad. Hay una serie de mecanismos de reconocimiento y evasión tumoral, basados en NKG2D.
Lo que hemos estado viendo es que, con otros tratamientos de quimioterapia, estos ligandos de NKG2D se alteran y están haciendo que pueda haber mecanismos de evasión de reconocimiento del tumor basados en estas moléculas, lo que es algo inesperado, porque la quimioterapia se dirige contra un tumor para que deje de crecer, pero a la vez afecta al sistema inmunitario. El uso de estas terapias dirigidas, en muchos casos, generan resistencias al fármaco. Se sabe que las células pueden tener rutas alternativas para fomentar su crecimiento incontrolado, pero con nuestra investigación hemos demostrado que uno de los factores que puede generar esa resistencia porque la célula está escapando del sistema inmunitario.
«Hemos visto que, con otros tratamientos de quimioterapia, estos ligandos de NKG2D se alteran y están haciendo que pueda haber mecanismos de evasión de reconocimiento del tumor basados en estas moléculas, lo que es algo inesperado»
P. ¿Y cómo se aplican estos avances?
R. Cuando se utilizan estas terapias, que de esto se está hablando mucho también en clínica, se utilizan combinaciones de fármacos que por un lado atacan a la proliferación del tumor con otros que potencien la respuesta inmunitaria. Porque digamos, que puedes ayudar a eliminar el tumor potenciando un fármaco con otro y viceversa.
Además, con los hallazgos sobre los ligandos de NKG2D hemos visto que se liberan unas pequeñas vesículas que han despertado mucho interés en la industria farmacéutica que son los exosomas o vesículas extracelulares. Hemos visto que estos ligandos se pueden incorporar a este tipo de vesículas y es un campo en el que hemos trabajado bastante.
«Con los hallazgos sobre los ligandos de NKG2D hemos visto que se liberan unas pequeñas vesículas que han despertado mucho interés en la industria farmacéutica que son los exosomas o vesículas extracelulares; hemos visto que estos ligandos se pueden incorporar a este tipo de vesículas y es un campo en el que hemos trabajado bastante»
P. ¿Cree que es factible que la tecnología del ARN mensajero ayude a encontrar una vacuna contra uno o varios tipos de cáncer en el medio-largo plazo?
R. Toda la tecnología del ARN mensajero la hemos utilizado en COVID porque ya se venía estudiando mucho para cáncer. Como todo en lo que es la traducción a clínica, hay investigación que lleva muchos años detrás y se necesitan ensayos clínicos para validar todos los métodos. La pregunta del millón es saber a qué diana dirigir esta vacuna. El problema más grande que tenemos en cáncer es saber cómo atacar a esa diana tumoral sin atacar a células sanas del organismo. Ahí está el problema, que muchas cosas están en la célula tumoral pero también en células sanas, entonces a veces puedes crear más problemas que los beneficios que vas a tener. Entonces, obviamente, detrás de mucha investigación y ensayos clínicos, llegará, pero hay que basarse en datos sólidos.
«Toda la tecnología del ARN mensajero la hemos utilizado en COVID porque ya se venía estudiando mucho para cáncer»
P. En definitiva, ¿hacia dónde deben encaminarse las investigaciones sobre inmunología y cáncer?
R. Creo que, gracias a los hallazgos con anticuerpos monoclonales, CAR-T y demás, se ha constatado que el sistema inmunitario nos puede ayudar a luchar contra el cáncer. Pero también es verdad que en algunos casos hemos alcanzado algún techo de eficacia y no todos los pacientes se pueden beneficiar. Desde mi punto de vista, que soy inmunóloga básica, y sobre todo de una población celular que se conoce menos, es muy importante tener en cuenta que el sistema inmunitario es muy complejo. Hay que pensar que en un inicio se basó la mayor parte de la investigación en linfocitos T, ahora se están añadiendo macrófagos y demás tipos celulares… En este sentido, hay que tener en cuenta que muchas veces, las conclusiones que se sacan, no las estamos entendiendo del todo bien. Por eso, estamos en ese punto en el que se necesita mucha investigación para acabar de comprender cómo funciona todo. Pero también entender los casos que no funcionan. Creo que esto lo he oído en congresos de inmunoterapia: hay que observar a los pacientes que no responden, y saber por qué, para poder ayudarles e incorporarles en terapias nuevas.
«Hay que observar a los pacientes que no responden, y saber por qué, para poder ayudarles e incorporarles en terapias nuevas»
