Los tratamientos combinados de inhibidores de las ciclinas CDK4/6 y terapia endocrina son, actualmente, la terapia de primera línea en tumores avanzados de mama receptores hormonales positivos (ER+) debido a su elevada eficacia, pero entre el 15 y el 30 por ciento de estos tumores progresan rápidamente a esta combinación. Para manejar óptimamente estos tumores es necesario identificar biomarcadores que ayuden a predecir la respuesta a estas terapias, así como plantear nuevas estrategias terapéuticas para las pacientes con tumores que ya han progresado a estas terapias.

En este sentido, un trabajo liderado por Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapias Experimentales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha servido para identificar posibles biomarcadores de resistencia, que todavía no se aplican en la práctica clínica. “Nuestros resultados ofrecen nuevos conocimientos sobre la predicción de la resistencia tanto primaria como adquirida a los inhibidores de CDK4/6 y las estrategias terapéuticas posteriores a la progresión”, explica la propia Serra. Esta investigación ha sido publicada recientemente en la revista Nature Communications, y su primera autora es Marta Palafox, investigadora de dicho grupo.

La necesidad de identificar biomarcadores de resistencia

En pacientes de cáncer de mama metastásico ER+, la combinación de los inhibidores de CDK4/6 con la terapia endocrina es el tratamiento habitual. Sin embargo, hay pacientes que presentan resistencia a esta combinación y en otras la enfermedad progresa al cabo de pocos meses. “Es importante identificar este grupo de pacientes que probablemente no se beneficiará de los inhibidores de CDK4/6 para ofrecerle tratamientos alternativos más efectivos. Carecemos de biomarcadores que nos ayuden a identificar a estas pacientes, pero nuestro trabajo ofrece esta posibilidad a través del análisis de sus tumores antes de iniciar el tratamiento”, comenta Palafox.

Con el objetivo de identificar biomarcadores de resistencia a los inhibidores de CDK4/6, los investigadores del VHIO generaron y analizaron un panel de 37 modelos de tumores derivados de pacientes, utilizando enfoques genéticos, transcriptómicos y proteómicos. Nuria López-Bigas, jefa del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, y Aleix Prat, jefe del Grupo de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en Tumores Sólidos del IDIBAPS, han colaborado con algunos de los análisis genómicos que se realizaron. Otro equipo crítico en este trabajo ha sido el grupo de Cáncer de Mama del VHIO y de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, con Cristina Saura y Meritxell Bellet, así como Mònica Arnedos del Instituto Gustave Roussy de París.

Los datos preclínicos apoyan resultados publicados por Prat que identifican los tumores ER+ que tienen intrínsecamente un subtipo basal como resistentes a los inhibidores de CDK4/6. “Varios estudios demuestran que la detección de ER no es suficiente para predecir la dependencia de los tumores ER+ a esta vía de proliferación, y que los perfiles de expresión génica son de gran ayuda para clasificar mejor estos tumores, aclara Violeta Serra.

Con los datos obtenidos se pudo observar que la sobreexpresión de la proteína p16 está asociada con una actividad antitumoral reducida de los inhibidores de CDK4/6 tanto en xenoinjertos derivados de pacientes como en pacientes de cáncer de mama ER+. “Esto podría ser debido a que la sobreexpresión de la proteína p16 limita la unión del fármaco a su diana, como se ha comprobado en un estudio paralelo en colaboración con el grupo de Sarat Chandarlapaty del Memorial Sloan Kettering Cancer Center”, explica la Serra. Otro biomarcador que ha sido identificado es la pérdida de una copia del gen RB1. “Hemos observado que esta pérdida ayuda a identificar a las pacientes que desarrollarán una resistencia adquirida y que también predice un mal pronóstico”, añade la Dra. Marta Palafox.

“Es posible detectar los biomarcadores en una muestra tumoral previa al inicio del tratamiento. Esto es muy importante porque de esta forma sería posible mejorar la estrategia terapéutica a seguir con estas pacientes”, puntualiza Serra.

Actividad antitumoral independiente de las mutaciones

El trabajo liderado por Serra también exploraba si la combinación de un inhibidor de PI3K con un inhibidor de CDK4/6 tenía potencial terapéutico en el cáncer de mama ER+. “Los datos que hemos obtenido demuestran que esta combinación tiene actividad antitumoral independientemente de la mutación en los genes PIK3CA, ESR1 o RB1, en ensayos preclínicos de desescalada de fármacos u omitiendo la terapia endocrina”, añade Marta Palafox. “Esto puede ser una estrategia de tratamiento de primera línea adecuada para los pacientes que albergan la pérdida de una copia de RB1” acaba explicando Serra.