CTFC proporciona la arquitectura adecuada para que el centro germinal sea funcional
Una adecuada respuesta por parte del sistema inmunológico es fundamental para que el organismo haga frente a las infecciones o pueda eliminar células cancerosas. Ahora, un grupo de expertos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha desvelado el papel fundamental que ejerce el regulador transcripcional CTCF en la producción de anticuerpos. En el estudio, los investigadores del CNIC han utilizado ratones modificados genéticamente en los que esta proteína se elimina específicamente en los linfocitos B de centro germinal.
Así, encontraron que en ausencia de CTCF, los ratones son incapaces de desarrollar centros germinales en respuesta a inmunización. En ensayos in vitro y mediante técnicas de secuenciación masiva de ARN, los investigadores han descubierto que los linfocitos B deficientes en CTCF tienen su programa transcripcional profundamente alterado, de manera que muchos de los genes no se expresan como sería esperable en células de centro germinal, sino que, por el contrario, se asemejan al de células plasmáticas.
Como explica Almudena Ramiro , líder del estudio publicado en Nature Communications, su grupo ha descubierto que el “factor CTFC es muy importante para una reacción del sistema inmunológico, que es la reacción de centro germinal”. La función del factor CTFC es modificar la arquitectura de la cromatina. El ADN está estructurado en cromatina. Como añade Ramiro, “CTFC establece lazos entre zonas de la cromatina que pueden estar muy alejadas entre ellas y modifica de esta forma la función de la cromatina”. De este modo, en el caso de los linfocitos B que están en el centro germinal, “CTFC lo que hace es proporcionar la arquitectura adecuada para que ese centro germinal sea funcional y eficiente”.
Los investigadores han observado que, gracias a la presencia del factor CTFC, los linfocitos B son capaces de mejorar sus anticuerpos, “por lo que la respuesta inmunológica es más eficiente”, agrega Ramiro. Asimismo, la presencia del citado factor posibilita que se genere memoria inmunológica, “lo que permite que una misma infección se pueda combatir posteriormente con más eficacia”, añade esta experta.
Una de las claves que hace que el factor CTFC sea tan relevante es que permite que haya regiones del ADN que se expresen o que se dejen de expresar.
En el estudio, los investigadores también descubrieron que, cuando no está presente el factor CTFC, “no sólo ocurre que no se ejecuta bien el programa del centro germinal —explica Ramiro—, sino que el programa se dispara de forma prematura, cuando no debería”. En el centro germinal tienen lugar todos los procesos moleculares que permiten generar células plasmáticas, que serán fundamentales para posteriormente secretar los anticuerpos que permitan combatir las infecciones. “Hemos comprobado que, al quitar el factor CTFC, se libera o desinhibe el programa que genera las células plasmáticas —comenta la investigadora del CNIC—. De este modo, se generan células plasmáticas antes de tiempo, lo que causa que estas no presenten las características y la funcionalidad que deberían tener para trabajar correctamente”.
En condiciones normales, cuando se ha cumplido el programa del centro germinal, los linfocitos B pueden convertirse en células plasmáticas, que ya no proliferan, sino que tienen como misión secretar grandes cantidades de anticuerpos. Estas dos transiciones están coordinadas por dos represores transcripcionales: Bcl-6, el regulador maestro del centro germinal, y Blimp-1, que regula el programa transcripcional de las células plasmáticas. Cuando no hay CTCF, el regulador Blimp-1 se expresa prematuramente, las células no proliferan de forma normal y secretan inmunoglobulinas anticipadamente.
