Las inmunoterapias han mostrado beneficios clínicos en el tratamiento de metástasis cerebrales en pacientes asintomáticos. Sin embargo, en aquellos que presentan síntomas, su eficacia es considerablemente menor, aunque las razones detrás de esta diferencia aún no se comprenden completamente.
El organismo cuenta con un mecanismo para defenderse de diferentes amenazas: el sistema inmunitario. Por otro lado, el cáncer se desarrolla cuando las células tumorales logran engañar a este sistema, impidiendo que se active en su contra. Por ello se desarrolló la inmunoterapia contra el cáncer, que busca revertir este bloqueo mediante fármacos que permiten al sistema inmunitario atacar las células malignas. Sin embargo, esta terapia no siempre resulta eficaz.
En este contexto, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han propuesto un nuevo tratamiento para las metástasis cerebrales que no responden o tienen una respuesta limitada a la inmunoterapia. Además, han identificado un biomarcador que permite predecir en qué casos sería adecuado aplicar este tratamiento. Los resultados de este trabajo se han publicado en la revista Cancer Discovery, de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
“La metástasis cerebral plantea un grave problema clínico”, subraya Manuel Valiente, jefe del grupo de Metástasis Cerebral del CNIO y director del estudio. “Los pacientes con metástasis cerebral avanzada no responden bien a la inmunoterapia, pero, además, con cada vez más frecuencia sucede que pacientes que sí respondían bien a la inmunoterapia recaen, y a menudo es por nuevas metástasis en el cerebro”, añade Valiente.
Astrocitos asociados a la metástasis
El grupo del CNIO ha propuesto una hipótesis innovadora para abordar este desafío. Han descubierto que las células cerebrales llamadas astrocitos actúan como inmuno-moduladores, lo que significa que interactúan con el sistema inmunitario en el cerebro, “pero en los casos de metástasis cerebral, desvían esta función debido a la influencia del tumor”, explica Neibla Priego, primera autora del artículo.
Alterados por el cáncer, los astrocitos se alinean con las células tumorales en presencia de metástasis cerebral. Lo que debería ser un proceso normal de inmuno-modulación se convierte en un mecanismo que favorece el crecimiento del cáncer. En este contexto, los astrocitos obstaculizan el trabajo de las células defensivas, impidiendo que estas logren eliminar las células tumorales.
Para realizar este trabajo, el equipo analizó la heterogeneidad de los astrocitos asociados a las metástasis mediante scRNAseq, identificando una población que bloquea la actividad antitumoral de las células T infiltrantes. Esta actividad protumoral es mediada por la secreción de TIMP1 de un grupo de astrocitos pSTAT3+, que influye en la función de las células T CD63+ CD8+.
Mediante enfoques genéticos y farmacológicos en modelos de metástasis cerebrales en ratones y humanos, han podido demostrar que la combinación de anticuerpos bloqueantes de puntos de control inmunitario con la inhibición de la inmunosupresión local mediada por astrocitos puede beneficiar a los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas.
TIMP1 posible biomarcador
Por otro lado, también han identificado que la presencia de TIMP1 en biopsias líquidas actúa como un biomarcador para seleccionar a los pacientes que podrían beneficiarse de esta inmunoterapia combinada. “Los astrocitos pro-tumorales producen TIMP1, y esta proteína juega un papel crucial en la inhabilitación de las células defensivas que deberían eliminar las células cancerígenas”, señala Priego.
Tras demostrar que TIMP1 actúa sobre las células del sistema inmunitario, reduciendo su eficacia, el equipo del CNIO sugiere utilizarla como biomarcador para detectar metástasis cerebrales afectadas por este mecanismo de inmunosupresión.
Tras demostrar que TIMP1 actúa sobre las células del sistema inmunitario, reduciendo su eficacia, el equipo del CNIO sugiere utilizarla como biomarcador para detectar metástasis cerebrales afectadas por este mecanismo de inmunosupresión. “TIMP1 es un excelente biomarcador, ya que en pacientes con metástasis cerebral se secreta en cantidades significativamente más altas en el líquido cefalorraquídeo”, asegura Priego.
El grupo de investigación de Manuel Valiente va más allá, ya que propone una alternativa terapéutica centrada en los astrocitos como diana: la combinación de inmunoterapia con inhibidores que bloqueen la producción de TIMP1. “Existe un fármaco llamado silibinina, que ya se ha utilizado en contextos de uso compasivo, y que inhibe la producción de esta molécula”, comenta Valiente. “Actualmente, hay un ensayo clínico en marcha para evaluar su eficacia en el tratamiento de metástasis cerebrales, y esperamos tener los resultados en 2025”.
El objetivo es combinar la inhibición de TIMP1 con la inmunoterapia convencional, lo que “aumentaría la efectividad de la estrategia terapéutica y facilitaría su incorporación en los protocolos clínicos”, añade Valiente. Este investigador también destaca el valor adicional de su trabajo al revelar el papel de los astrocitos en la enfermedad, “desenmascarando su heterogeneidad y dirigiendo el ataque únicamente hacia aquellos subtipos de astrocitos cuya función es alterada y negativa para el paciente”.
“Hasta ahora, los astrocitos no habían sido considerados como inmunomoduladores, ni en estudios generales ni, por supuesto, en relación con los tumores cerebrales. Nuestra investigación no solo es innovadora desde un enfoque clínico, sino que también representa un avance significativo en el conocimiento científico”, enfatiza Valiente.
También te puede interesar…
