Las células T diseñadas bajo la batuta de la bioingeniería no solo podrían reconocer las células cancerosas, sino también hacerse más potentes y seguras en su acción antitumoral, según los investigadores de dos estudios publicados en la revista Science.
Sendas investigaciones se basan en el éxito de las terapias contra el cáncer del receptor de antígeno quimérico CAR-T, que utilizan células T alteradas genéticamente para buscar tumores y marcarlos para su destrucción. Estos tratamientos tienen el potencial de conducir a una remisión duradera, pero no son exitosos para todos y, hasta ahora, solo han sido efectivos contra una pequeña cantidad de cánceres.
Para reforzar el poder de las terapias CAR-T, los investigadores han diseñado aún más las células para que contengan interruptores que permitan controlar cuándo y dónde están activas las células. Las células ‘hackeadas’ producen una proteína que estimula las células T para contrarrestar las señales inmunosupresoras que a menudo liberan los tumores.
Ambos grupos de investigación presentan estrategias para permitir un mejor control sobre la elección del momento oportuno de la inmunoterapia, utilizando circuitos de genes sintéticos mediante los cuales las funciones de las células antitumorales pueden activarse a la carta o solo cuando las células CAR-T están en contacto directo con las células tumorales.
Las células T son parte del sistema inmunitario cuyo principal propósito es identificar y matar a patógenos invasores o células infectadas. Se forman a partir de células madre en la médula ósea.
Células inmunitarias modificadas
Las células T normalmente patrullan el cuerpo en busca de proteínas extrañas que se muestran en la superficie de las células. Tales células podrían estar infectadas con un virus, por ejemplo, o podrían ser células tumorales que están produciendo proteínas anormales asociadas con el cáncer. Una clase de células T llamadas células T asesinas pueden destruir las células anormales.
En uno de los estudios, bajo el nombre de ‘Control multidimensional de la función de células humanas terapéuticas con circuitos de genes sintéticos’, el equipo de investigadores conectó un sistema de 11 factores de transcripción sintéticos programables que podrían activarse a demanda con la administración programada de inductores de moléculas pequeñas aprobados por la Agencia del Medicamento de EEUU (FDA). Esto permite a los investigadores controlar cuándo y dónde están activas las células T ‘hackeadas’, así como su producción de una proteína llamada IL-2, que estimula las respuestas inmunitarias.
Por otro lado, el segundo estudio, bajo el título de ‘Circuitos de citocinas sintéticas que conducen a las células T hacia tumores inmunoexcluidos’, programó las células CAR T para producir IL-2 solo cuando la célula T modificada se encuentra con una célula cancerosa. El equipo descubrió que esta producción de IL-2 era más eficiente para combatir tumores en ratones con cáncer de páncreas cuando se activaba a través de una vía distinta de la utilizada para reconocer la célula cancerosa.
Progreso
Según afirma Andrea Schietinger, inmunóloga en el Centro de Cáncer Sloan Kettering en Nueva York y coautora de un estudio, publicado en Science, sobre las células T, ambos enfoques podrían ser particularmente útiles en la elaboración de terapias CAR-T que puedan atacar tumores sólidos. Los tumores sólidos han planteado un desafío particular para los enfoques CAR-T porque las células modificadas tienen dificultad para infiltrarse en los tumores y, una vez allí, pueden desactivarse mediante señales que las células cancerosas utilizan para suprimir la respuesta inmunitaria. “Estas células T diseñadas superan ambos obstáculos. Encuentran su camino y luego, una vez que están adentro, reciben las señales en el espacio y momento correcto para ser realmente efectivos para matar la célula cancerosa”, señala.
Evan Weber, inmunólogo oncológico del Children’s Hospital of Philadelphia (Pensilvania), y coautor de un estudio sobre la funcionalidad de las células CAR-T a través de la remodelación epigenética, explica que la capacidad de activar y desactivar las células T también podría ayudar a reducir un fenómeno llamado “agotamiento de las células T”, en el que estas células se vuelven inactivas después de un período prolongado de estimulación.
Construyendo mejores terapias CAR-T
Los investigadores planean desarrollar aún más el sistema para probarlo en ensayos clínicos y modificarlo para explorar los efectos de producir otras moléculas que, como la IL-2, estimulan las células inmunitarias. “Sabemos que necesitamos formas más inteligentes de aprovecharlos, en lugar de simplemente activar un receptor todo el tiempo o secretar una citocina de forma constitutiva”, afirma Weber.
Por otro lado, esperan que el sistema que han desarrollado se pueda usar en otros tipos de células, incluido otro tipo de células inmunitarias, los macrófagos, que son “mejores que las células T para penetrar tumores sólidos”, concluye Ahmad Khalil, uno de los autores del primer estudio.
