Una investigación de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) ha identificado la hipermetilación (alteración de carácter epigenético) del gen SOCS3 como evento frecuente en determinados tumores hematológicos agresivos. Son los conocidos como ‘neoplasias de células T precursoras’, o T-ALL/LBL. Estas neoplasias afectan principalmente a la médula ósea y a la sangre, denominándose leucemia linfoblástica aguda (LLA); también pueden desarrollarse como linfoma linfoblástico de células T, manifestándose en el timo/mediastino anterior o en los ganglios linfáticos.
Los resultados, publicados en el British Journal of Haematology revelan que una menor expresión de SOCS3 contribuye a la activación constitutiva de la vía de señalización celular JAK/STAT, a través de diferentes mecanismos como un incremento en el potencial oncogénico de algunas mutaciones. Así, estos hallazgos revelan la importancia de la desregulación del gen SOCS3 como potencial diana terapéutica en leucemia linfoblástica aguda y en el linfoma linfoblástico de células T.
Con todo esto, los investigadores destacan que los tratamientos disponibles para estas patologías alcanzan una tasa de curación razonable, pero que la toxicidad asociada es alta y la prognosis en caso de recaída es baja (con índices de supervivencia inferiores al 10 por ciento). Por este motivo, urge seguir desarrollando nuevas terapias personalizadas con mayor eficacia y menos efectos adversos.
Principales hallazgos
En la investigación se destaca que JAK/STAT es una vía de señalización celular que aparece frecuentemente desregulada en las T-ALL/LBL. Esto sucede porque se encuentra activada de forma constitutiva o permanente y, como resultado, promueve el desarrollo tumoral. Pero a día de hoy no hay ninguna terapia disponible para pacientes con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico de células Tcon activación constitutiva de la vía JAK/STAT. Por ello, los investigadores subrayan la necesidad de profundizar las alteraciones moleculares que contribuyen a su investigación, con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas.
Por otra parte, los investigadores de la UAM estudiaron alteraciones de carácter epigenético en el gen SOCS3; con ello, se refieren a aquellas que no producen un cambio en la secuencia de nucleótidos del gen pero que son susceptibles de modificar sus niveles de expresión. En concreto, estudiaron la metilación del ADN, una alteración de este tipo que consiste en la adición de grupos de metilo sobre las citosinas que forman parte de los denominados di-nucleótidos dCpG. El objetivo era evaluar si una metilación aberrante del ADN podría ayudar a la activación constitutiva de la vía JAK/STAT en las enfermedades incluidas en el estudio.
Hipermetilación y genes supresores de tumores
En este sentido, los investigadores explican que “cuando el proceso de metilación afecta a la región del gen donde se localizan las
secuencias reguladoras necesarias para el inicio de la transcripción, tiene como consecuencia una disminución en los niveles de
expresión del gen en cuestión, puesto que se dificulta el acceso a la maquinaria encargada de la transcripción del ADN”. “Este fenómeno de hipermetilación se ha reportado de forma recurrente en las células tumorales, donde afecta a los conocidos como genes supresores de tumores, es decir, aquellos genes que inhiben el desarrollo tumoral”, agregan.
Los autores concluyen que “de este modo, una metilación aberrante en los genes supresores de tumores reduciría sus niveles de expresión y, por tanto, favorecería la viabilidad y proliferación de las células tumorales“.
Los resultados han sido fruto de una investigación traslacional (investigación básica aplicada a las primeras fases del desarrollo de un medicamento) llevada a cabo por la UAM y el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, con participación del Instituto de Salud Carlos III y del Instituto de Oncología de Asturias.
