Javier de la Serna, especialista del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital 12 de Octubre, profesor de Medicina en la Universidad Complutense y responsable del Servicio de Hematología en el Hospital Ruber Internacional, explica a GM los últimos avances en leucemia linfocítica crónica (LLC).
Pregunta. Como experto en leucemia linfocítica crónica ¿qué novedades hay sobre la mesa en esta enfermedad?
Respuesta. En este encuentro de la Asociación Europa de Hematología (EHA, por sus siglas en inglés) se han tratado varios aspectos de interés del tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). En primer lugar, sobre venetoclax, un inhibidor selectivo de BCL-2 que ha cambiado el paradigma del tratamiento. Venetoclax es sumamente eficaz y potente con lo que muchas de las respuestas que produce son profundas, alcanzando un estado de enfermedad residual indetectable.
Venetoclax en combinación con el anti CD-20 rituximab y con una duración de dos años de tratamiento (Murano) ya está aprobado en España y se está usando en pacientes que ya han recibido un tratamiento previo. En este congreso se han actualizado los datos del grupo de pacientes en los que la enfermedad progresa tres, cuatro o cinco años después de haber finalizado el tratamiento con esta combinación y se ha analizado cómo se comportan recibiendo de nuevo el mismo tratamiento. Los resultados son favorables, el 75 por ciento de los pacientes vuelven a responder. El mensaje es positivo. Si se necesita tratamiento tras haber recibido venetoclax-rituximab durante dos años, se puede recurrir de nuevo al mismo tratamiento, entre otras opciones.
“Si se necesita tratamiento tras haber recibido venetoclax-rituximab durante dos años, se puede recurrir de nuevo al mismo tratamiento, entre otras opciones”
Venetoclax también se ha probado en primera línea en el estudio CLL14 publicado hace tres años y que ahora se actualiza con resultados más a largo plazo. En este estudio se comparó venetoclax junto al anti CD-20, obinutuzumab, frente al estándar de quimioterapia con clorambucil con obinutuzumab, con doce meses de duración. El resultado con ven-obi fue favorable con respuestas de calidad y profundidad. Esta combinación todavía no está financiada en España, pero esperamos que lo esté en pocos meses, al igual que en la mayoría de los países de Europa.
En la EHA se han presentado resultados con cuatro a cinco años de seguimiento. Se ha hecho especial énfasis en el grupo de pacientes en los que tras finalizar el tratamiento la LLC ha progresado y en los que han necesitado un nuevo tratamiento. Los pacientes con alteraciones en TP53 al diagnóstico tienden a recaer antes que otros y se debatió entre los expertos si en el futuro se debe plantear opciones diferentes a este tratamiento, tan eficaz a corto plazo pero de corta duración.
P. ¿La otra línea de tratamiento planteada cuál es?
R. El otro aspecto del tratamiento de la LLC destacado durante el congreso de la EHA es el de los inhibidores de BTK. Aquí, ibrutinib es a día de hoy el único financiado en España y es la opción más utilizada fuera de la quimioterapia. Ibrutinib se administra con una duración indefinida y produce respuestas de gran calidad y prolongación aun en pacientes con alto riesgo genético. A diferencia con los inhibidores de BCL-2, en la mayoría de los casos persiste enfermedad residual detectable.
En la EHA se ha presentado una actualización a largo plazo del estudio Resonate-2 con pacientes tratados en primera línea. Los resultados continúan siendo muy positivos a los siete años, con aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes sin progresión de la enfermedad y cerca del 20 por ciento de los pacientes interrumpieron ibrutinib por efectos adversos.
Además, se han presentado resultados del inhibidor de BTK de segunda generación acalabrutinib, desarrollado con un perfil de seguridad más favorable. Se ha actualizado el estudio Elevate-TN con acalabrutinib solo o en combinación con obinutuzumab, comparado con clorambucil con obinutuzumab en pacientes sin un tratamiento previo, manteniendo los resultados positivos en eficacia y tolerancia. Pero lo más interesante y esperado ha sido el estudio Elevate-RR, en el que se compara por primera vez los dos inhibidores de BTK, ibrutinib con acalabrutinib. En este estudio se han incluido pacientes previamente tratados y seleccionados por presentar una genética de alto riesgo.
Este estudio ha demostrado que ambos tratamientos son similares en cuanto a eficacia y que acalabrutinib resulta más seguro respecto a efectos cardiovasculares como fibrilación auricular e hipertensión arterial, que fueron frecuentes con ibrutinib. Acalabrutinib también tuvo menos efectos comunes e incómodos, como diarrea o artralgias. Este medicamento esta ya aprobado en varios países de Europa y esperamos que también pronto llegue a España.
P. ¿Se va completando entonces el abanico en terapias frente a la LLC?
R. Efectivamente. También en la EHA se ha presentado un estudio comparativo con otro inhibidor de BTK de segunda generación, zanubrutinib, con un perfil ventajoso respecto a ibrutinib. Este medicamento está en una fase de desarrollo más temprana y eta pendiente de aprobación en Europa y España. Al mismo tiempo se han presentado estudio en marcha con la tercera generación de inhibidores de BTK, con lo que estamos satisfechos. Disponer de un buen abanico de opciones siempre es positivo para el paciente.
P. Se habla mucho de enfermedad mínima residual, ¿qué aporta en esta patología el conocimiento de este concepto?
R. El concepto de enfermedad mínima residual va más allá de lo que podemos medir en la práctica por la exploración por pruebas de imagen como el TAC y los análisis clínicos. Hay tratamientos que producen respuestas muy profundas, como la inmunoquimioterapia o venetoclax, con los que la enfermedad desaparece y para detectar sus huellas sería preciso recurrir a técnicas ultra sensibles, como la citometría de flujo multiparamétrica o técnicas moleculares. Alcanzar el estado de enfermedad mínima residual (EMR) indetectable significa que la enfermedad residual se puede decir que es menor a una célula en 10.000 células normales, también es posible detectar a un nivel menor de una en 100.000 o un millón.
“Nos hemos acostumbrado a manejar la enfermedad mínima residual como un factor pronóstico”
Es un factor que se ha asociado a un tiempo hasta la progresión de la LLC muy prolongado, a diferencia del paciente que acaba un tratamiento con enfermedad residual detectable. Ya nos hemos habituado a manejarlo como un factor pronóstico. Los pacientes a los que tratamos con estas terapias y que alcanzan este nivel de enfermedad indetectable, suponen una gran tranquilidad porque pueden estar “libres de enfermedad” durante mucho tiempo, con revisiones bastante más ligeras sabiendo que la probabilidad de aparición de la enfermedad a corto y medio plazo es muy baja.
P. ¿Qué innovaciones se esperan en el futuro en los tratamientos con duración limitada en el tiempo?
R. Son tratamientos que están en investigación y que se basan en alcanzar respuestas profundas mediante la combinación de distintos medicamentos. Estos estudios que se están realizando proponen combinar dos o tres medicamentos al mismo tiempo: el primero los inhibidores de BCL-2 como venetoclax; luego los inhibidores de BTK como pueda ser ibrutinib, acalabrutinib o zanabrutinib; y, en tercer lugar, un anticuerpo monoclonal anti CD-20, como obinutuzumab o rituximab.
Son varios los proyectos de investigación en curso. Es posible que se puedan alcanzar respuestas más profundas y la combinación de estos medicamentos parece que es factible y bastante segura. No hay una suma de toxicidades al añadir un inhibidor de BTK a un inhibidor de BCL-2. Aunque sí hay más efectos secundarios cuando se añade un anti CD-20, tampoco parece que sean relevantes. En este momento se están comparando con el estándar, ibrutinib en monoterapia, dentro del estudio CLL17, en el que tiene un papel destacado el Grupo Español de LLC (GELLC). Puede que se alcancen respuestas mucho más profundas pero lo que se espera poder demostrar es que a largo plazo, la ventaja sea la supervivencia. Se sabrá dentro de unos 5 años.
Este camino nos lleva a una reflexión. Todos los médicos miramos en primer lugar la salud del enfermo, pero también el mantenimiento de los sistemas sanitarios. Estos tratamientos combinados serán más costosos y combinarlos supondría incrementar el precio del tratamiento. No nos gustaría gastar más de lo realmente conveniente para el control de la enfermedad, la calidad de vida y la supervivencia a largo plazo.
