Descifrada la estructura de RAF1, diana clave para tumores asociados a KRAS

Este resultado, que se publica en Molecular Cell, permite identificar vulnerabilidades estructurales en RAF1, lo que hace posible el diseño de fármacos capaces de destruirla

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En los últimos años, el desarrollo de fármacos contra los oncogenes KRAS es uno de los principales retos en oncología. Estos oncogenes son responsables de la cuarta parte de todos los tumores humanos, incluyendo los tres tipos tumorales con mayor mortalidad: el adenocarcinoma de pulmón, el carcinoma colorrectal y el adenocarcinoma ductal de páncreas.

Más allá del desarrollo de fármacos contra KRAS, una de las áreas de investigación más activas en este momento consiste en identificar inhibidores de proteínas, como RAF1, responsables de transmitir las señales oncogénicas de KRAS.

En este sentido, el laboratorio de Mariano Barbacid, utilizando modelos de ratón genéticamente modificados que reproducen fielmente los adenocarcinomas de pulmón humanos, demostró hace cuatro años que la eliminación de la proteína RAF1 inducía la regresión de la mayoría de los tumores sin causar toxicidades significativas.

Objetivo: degradar RAF1

Estas observaciones han generado un enorme interés en conseguir fármacos capaces de degradar RAF1. Los resultados publicados en la revista Molecular Cell abren una ventana de oportunidad para diseñar degradadores de RAF1 que, bien por sí solos o en combinación con inhibidores de KRAS, puedan generar un importante efecto terapéutico en pacientes con adenocarcinoma de pulmón inducido por oncogenes KRAS.

La determinación de la estructura tridimensional de RAF1 es un paso clave, porque pone al descubierto las partes de la proteína a las que un fármaco podría anclarse químicamente, y promover su destrucción por parte de la maquinaria celular (la célula tiene mecanismos de limpieza que se ocupan de degradar las proteínas que considera defectuosas o inútiles).

Las investigadoras del CNIO Sara García Alonso y Laura De la Puente / Antonio Tabernero. CNIO

Los principales investigadores responsables de este trabajo han sido Sara García-Alonso, del CNIO, y Pablo Mesa, del grupo de Biología Molecular y Estructural de la Universidad de Copenhague.

“La información que proporciona este estudio abre un abanico de opciones para desarrollar fármacos que consigan degradar RAF1”, señala García-Alonso. “Se abre ahora una ventana de oportunidad para diseñar degradadores de RAF1 con un importante efecto terapéutico en pacientes con adenocarcinoma de pulmón inducido por oncogenes KRAS”.

Con todo, a pesar de que los oncogenes KRAS fueron descubiertos por el grupo de Barbacid hace ya cuatro décadas, el primer fármaco contra ellos -Sotorasib, Amgen- fue aprobado en EE.UU. hace poco más de un año. En este sentido, este descubrimiento es un paso al frente para completar el arsenal terapéutico en oncología.