Un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), en colaboración con la Universidad Pablo de Olavide y la Universidad Libre de Ámsterdam (VU University Amsterdam), ha descubierto un nuevo mecanismo implicado en las fases iniciales del alzhéimer, mucho antes de que aparezcan los síntomas característicos de la enfermedad. Los resultados del estudio han sido publicados en la revista Cell Reports.
La investigación se centra en los astrocitos, un tipo de célula glial del cerebro que tradicionalmente se ha considerado como un simple soporte para las neuronas. Sin embargo, los científicos han demostrado, mediante un modelo en ratón, que estas células pueden tener un papel clave en el inicio del alzhéimer. En concreto, han observado que una producción excesiva de la proteína SFRP1 por parte de los astrocitos podría contribuir al desarrollo temprano de la enfermedad.
En condiciones normales, la proteína SFRP1 cumple una función clave durante el desarrollo del cerebro, regulando la comunicación entre células. No obstante, cuando se acumula en el cerebro adulto —algo que puede suceder en contextos de inflamación crónica relacionados con el envejecimiento o con el alzhéimer—, su efecto se vuelve perjudicial.
En exceso, SFRP1 bloquea la acción de una enzima esencial llamada ADAM10. Esta enzima favorece funciones cruciales en el cerebro, como el mantenimiento de conexiones saludables entre neuronas (sinapsis). Su inhibición por parte de SFRP1 rompe el equilibrio necesario para que el cerebro se adapte a nuevos estímulos, deteriorando la plasticidad sináptica, un proceso vital para la formación y consolidación de recuerdos.
El estudio también demuestra que la acumulación de SFRP1 afecta directamente a la potenciación sináptica a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés), un mecanismo fundamental en el aprendizaje y la memoria. Este proceso permite que las conexiones entre neuronas se refuercen mediante el uso repetido, facilitando la creación de nuevos recuerdos. Cuando este mecanismo se ve alterado —como ocurre en el modelo experimental del estudio—, las neuronas no se comunican de forma eficaz, dificultando la formación de recuerdos, uno de los síntomas tempranos más distintivos del alzhéimer.
A diferencia de las terapias actuales que se centran en eliminar las placas de beta-amiloide —consideradas hasta ahora uno de los principales marcadores de la enfermedad—, este hallazgo plantea una nueva vía de intervención: actuar sobre una fase inicial y silenciosa de la enfermedad, cuando las neuronas aún no están completamente dañadas y podrían recuperarse.
Un enfoque innovador para combatir el alzhéimer
Uno de los aspectos menos explorados en el estudio del alzhéimer es el papel que desempeñan las células gliales en los cambios tempranos del cerebro, mucho antes de que aparezca la degeneración neuronal típica de la enfermedad. Entre estas células, los astrocitos, aunque no transmiten señales eléctricas como las neuronas, cumplen funciones esenciales: brindan soporte estructural y regulan el entorno del sistema nervioso, siendo claves para su correcto funcionamiento.
Una investigación reciente ha revelado que los astrocitos pueden ser actores activos en las primeras fases del alzhéimer a través de la sobreproducción de una proteína llamada SFRP1. Esta proteína altera la estructura de las sinapsis neuronales, provocando una reducción en la complejidad de las dendritas —las prolongaciones ramificadas de las neuronas que reciben información— y desencadenando disfunciones sinápticas. Estas alteraciones, según los investigadores, están más estrechamente relacionadas con el deterioro cognitivo que la presencia de placas amiloides, afectando directamente la capacidad de aprendizaje y memoria.
Papel de SFRP1
Para profundizar en el papel de SFRP1, el equipo desarrolló un modelo en ratones en el que se induce su sobreexpresión específicamente en astrocitos. Esta modificación fue suficiente para provocar la pérdida progresiva de espinas sinápticas en el hipocampo y una rigidez en las conexiones neuronales que limita su capacidad de adaptarse a nuevas experiencias.
“El aumento de SFRP1 en etapas tempranas parece actuar como un motor activo de la patología, no como un simple acompañante de otros procesos degenerativos”, señaló Guadalupe Pereyra, autora principal del estudio. Investigaciones previas ya habían detectado niveles elevados de esta proteína en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo de personas con alzhéimer, incluso antes de que se manifestaran los primeros síntomas clínicos.
El análisis proteómico realizado también mostró que la acumulación de SFRP1 altera profundamente la sinapsis: interfiere en el ciclo de vesículas presinápticas —clave para la comunicación entre neuronas— y eleva la presencia de proteínas como la neurexina, implicadas en la adhesión sináptica.
