Conocer cuál es el fármaco perfecto para cada paciente resulta uno de los mayores desafíos a los que se enfrentan las compañías farmacéuticas. Ahora, un modelo computacional desarrollado por investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) es capaz de predecir qué fármacos serán más efectivos para tratar enfermedades causadas por mutaciones en el ADN que provocan la síntesis de proteínas truncadas o incompletas.
Este hallazgo, publicado en Nature Genetics, marca un paso relevante en la personalización del tratamiento al emparejar a los pacientes (según sus mutaciones específicas) con el fármaco más prometedor. El modelo predictivo, una herramienta de uso público llamada RTDetective, puede acelerar el diseño, desarrollo y eficacia de ensayos clínicos para una amplia variedad de trastornos genéticos y cánceres.
Desencadenamiento de enfermedades por proteínas incompletas
Las proteínas incompletas se originan cuando la síntesis de proteínas se detiene repentinamente. En nuestros cuerpos, esto es causado por la aparición de mutaciones que actúan como una señal de parada o bloqueo, haciendo que la maquinaria celular frene de golpe. En muchos casos, estas proteínas incompletas no pueden llevar a cabo su función, dando lugar a diferentes trastornos.
De hecho, una de cada cinco enfermedades causadas por mutaciones en un único gen se relaciona con estas proteínas incompletas o inacabadas, incluyendo algunos tipos de fibrosis química y la distrofia muscular de Duchenne. Estas señales de parada prematura también se dan en genes supresores de tumores, cuya función es ayudar a controlar el crecimiento celular. Las señales de parada inactivan estos genes y así favorecen el desarrollo del cáncer.
Las enfermedades causadas por proteínas incompletas pueden ser tratadas con terapias de supresión de mutaciones, fármacos que ayudan a las células a ignorar o “leer a través” de las señales de parada que aparecen durante la producción de proteínas. Las células con tasas de lectura más altas producirán más proteínas completas o casi completas.
Un sistema experimental
El estudio demuestra que, hasta la fecha, los ensayos clínicos de fármacos que funcionan leyendo a través de estas señales de parada, probablemente han utilizado combinaciones de fármacos-paciente ineficaces. Esto se debe a que la efectividad de los fármacos en promover la lectura depende no solo de la mutación en sí, sino también del código genético que la rodea.
Los investigadores desarrollaron un sistema experimental basado en líneas celulares humanas que les permitió medir la eficacia de ocho fármacos diferentes en 5.800 señales de parada prematuras causantes de enfermedades. Los datos proceden de informes de pacientes en archivos públicos de acceso libre como ClinVar, así como de proyectos de investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA), que recopilaron y analizaron información genética de millas de pacientes con cáncer y enfermedades genéticas, incluidas las mutaciones. de parada prematura. Para entrenar la herramienta, utilizaron datos de efectividad de seis de los ocho fármacos, en todas las señales de parada posibles de estos 5.800 pacientes.
Así, descubrieron que un fármaco que funciona bien para superar una señal de parada prematura puede no ser efectivo para otra, incluso dentro del mismo gen, debido a la secuencia de ADN alrededor de la señal de parada. “Piensa en la secuencia de ADN como una carretera, con una mutación de stop apareciendo como un bloqueo en la carretera. Mostramos que navegar a través de este obstáculo depende en gran medida de los alrededores inmediatos. Algunas mutaciones están rodeadas de rutas de desvío bien señalizadas mientras que otras están llenas de baches o callejones sin salida. Esto es lo que marca la capacidad de un fármaco para sortear obstáculos y funcionar de manera efectiva”, explica Ignasi Toledano, primer autor del estudio y estudiante de doctorado conjunto en el IRB Barcelona y el CRG.
Resultados prometedores
Los investigadores generaron un gran volumen de datos al probar muchas combinaciones diferentes de fármacos para leer a través de las señales de parada, resultando en un total de más de 140.000 mediciones individuales. La cantidad extensa de datos generados les permitió entrenar modelos predictivos precisos, que utilizaron para crear RTDetective.
Los investigadores usaron el algoritmo para predecir la efectividad de diferentes fármacos para cada una de los 32,7 millones de posibles señales de parada que pueden generarse en el genoma humano. Se predijo que al menos uno de los seis fármacos probados lograría un incremento del uno por ciento de lectura en el 87, 3 por ciento de todas las posibles señales de parada, y un incremento del dos por ciento en casi el 40 por ciento de los casos.
Los resultados son prometedores porque porcentajes más altos de lectura generalmente se correlacionan con mejores resultados terapéuticos. Por ejemplo, en el caso del síndrome de Hurler, un trastorno genético severo causado por una mutación sin sentido en el gen IDUA, estudios previos han demostrado que, con solo un 0,5 por ciento de lectura “efectiva”, los individuos pueden mitigar parcialmente la severidad de la enfermedad al crear cantidades muy pequeñas de proteína funcional. RTDetective predijo que se puede lograr una lectura por encima de este umbral con al menos uno de los fármacos.
Objetivo: potenciar la efectividad de los tratamientos a través del algoritmo
El estudio también sugiere cómo los nuevos fármacos pueden ser asignados rápidamente a los pacientes correctos. “Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos usar este enfoque para construir rápidamente un nuevo modelo predictivo e identificar a todos los pacientes que tienen más ventajas de beneficio”, sostiene Ben Lehner, coautor de la investigación.
“Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos construir rápidamente un modelo predictivo e identificar a todos los pacientes que tienen más ventajas de beneficio”
Ben Lehner, coautor de la investigación.
Los investigadores planean confirmar la funcionalidad de las proteínas producidas mediante fármacos que permiten leer a través de las señales de parada, un paso crucial para validar su aplicabilidad clínica. El equipo también planea explorar otras estrategias que puedan usarse en combinación con estas terapias para aumentar la efectividad de los tratamientos, particularmente en el cáncer.
“Nuestro estudio no solo abre nuevas vías para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, para las cuales ya se han probado fármacos que permiten la lectura, sino también, y de manera importante, para el tratamiento de tumores, ya que la mayoría de los cánceres tienen mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas”, concluye Fran Supek, jefe del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona y profesor en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague, quien ha co- liderado el trabajo.
