Un equipo del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM-CSIC-UAM), liderado por el investigador Miguel Sánchez Álvarez, ha descubierto un nuevo mecanismo celular que permite a las células reorganizar su estructura interna en situaciones de estrés. El estudio, publicado en la revista Cell Reports, revela que una proteína llamada PERK actúa como reguladora espacial dentro de la célula, facilitando su funcionamiento en condiciones adversas.
Hasta ahora se sabía que PERK desempeñaba un papel clave al reducir la producción de nuevas proteínas cuando la célula está sobrecargada. Sin embargo, esta nueva investigación demuestra que su función va más allá: PERK también interviene en la redistribución de los compartimentos internos, especialmente del retículo endoplásmico (RE), una estructura fundamental encargada de la producción y el procesamiento de muchas proteínas celulares.
El retículo endoplásmico es una red de membranas esencial que participa en la síntesis y maduración de al menos un 30% de las proteínas de la célula. Su arquitectura debe adaptarse a las características morfológicas de cada tipo celular —desde linfocitos redondeados hasta neuronas con largas prolongaciones— y ajustarse constantemente a las necesidades cambiantes del entorno celular. Cuando esta red no puede cumplir sus funciones con normalidad, se produce una situación conocida como “estrés del retículo endoplásmico“, durante la cual las células intentan compensar ampliando y reorganizando esta estructura.
Comprender cómo se controla con precisión la forma y distribución del retículo endoplásmico es clave para entender el correcto funcionamiento celular. No obstante, este proceso sigue siendo poco conocido, especialmente en lo que respecta a su coordinación con los cambios estructurales que experimenta la célula. Este estudio supone un paso importante hacia el esclarecimiento de ese mecanismo.
Microscopía automatizada
Para llevar a cabo esta investigación, los científicos emplearon una técnica avanzada conocida como microscopía de alto contenido (high-content microscopy), que permite capturar imágenes detalladas del retículo endoplásmico en cientos de miles de células. Esta herramienta, combinada con análisis automatizados, facilita la evaluación sistemática de la estructura celular y permite realizar cribados a gran escala. En estos ensayos, se silencian selectivamente miles de genes, uno a uno, para observar cómo afectan a la organización y función del retículo endoplásmico.
Gracias a esta metodología, el equipo descubrió que la proteína PERK —conocida por su papel en la respuesta al estrés del retículo endoplásmico— tiene una función mucho más amplia de lo que se creía. Además de frenar la síntesis de nuevas proteínas cuando se activa en condiciones de estrés, PERK resulta crucial para que la expansión del retículo endoplásmico se ajuste de forma adecuada al volumen interno de la célula. Esta capacidad de reorganización es esencial para mantener la funcionalidad celular en contextos adversos.
“Uno de los primeros hallazgos inesperados de este estudio fue que cuando PERK se activa, no sólo reduce la síntesis de proteínas, sino que también relaja el anclaje entre el retículo endoplásmico y los microtúbulos del citoesqueleto (red de proteínas que organiza la forma de las células), permitiendo que el retículo endoplásmico se expanda y se distribuya de manera adecuada dentro de la célula”, explicó Sánchez. Los microtúbulos implicados en el proceso de unión con el retículo endoplásmico son los denominados no centrosomales, y están relacionados con la orientación, organización y migración de las células de forma polarizada, en una dirección concreta.
Los investigadores también se plantearon si la activación de PERK podría influir directamente en la estabilidad de los microtúbulos, los filamentos que conforman parte del citoesqueleto celular. “Aquí nos encontramos con otro hallazgo inesperado”, señaló Sánchez. “Descubrimos que el nivel de anclaje entre el retículo endoplásmico y los microtúbulos —fuertemente influido por la actividad de PERK— también afecta a la estabilidad de estos últimos”.
Cuando las células experimentan estrés del retículo endoplásmico —por ejemplo, al ser expuestas a tunicamicina, una sustancia tóxica que provoca la acumulación de proteínas no procesadas en esta estructura—, PERK no solo desactiva temporalmente la maquinaria de síntesis de proteínas, sino que también debilita la unión entre el retículo endoplásmico y los microtúbulos. Esta acción permite que el retículo se expanda físicamente para adaptarse mejor al estrés.
Sin embargo, esa reducción del anclaje conlleva un efecto secundario: compromete la estabilidad de los microtúbulos no centrosomales, es decir, aquellos que no se originan en el centrosoma. Este fenómeno constituye un mecanismo de retroalimentación negativa que pone de manifiesto la estrecha coordinación entre la arquitectura del retículo endoplásmico y la dinámica del citoesqueleto.
Impacto en enfermedades
Este sistema dinámico también permite explicar otra observación destacada del estudio. “La morfología y el comportamiento móvil de la célula están en parte determinados por el estado funcional del retículo endoplásmico (RE) y por el control de la síntesis de proteínas mediado por PERK”, indicó el experto. “Cuando las células atraviesan un alto nivel de estrés en el RE y activan PERK, disminuyen el anclaje del retículo a los microtúbulos no centrosomales, lo que facilita su expansión. Pero esta desanclaje también reduce la estabilidad y cantidad de estos microtúbulos, llevando a que las células adopten una forma más estática, sin polaridad definida y con menor capacidad de migración”, explicó.
En cambio, cuando la actividad de PERK es baja, las células mantienen un fuerte anclaje entre el RE y los microtúbulos. Esto puede dificultar la reestructuración del retículo, pero estabiliza los microtúbulos no centrosomales y favorece una morfología celular con protrusiones grandes y estables, propias de células más móviles y organizadas.
Estos hallazgos son relevantes porque ayudan a comprender mejor el comportamiento de las células en distintas enfermedades donde su forma o movilidad se altera, como ocurre en ciertos trastornos neurológicos o en células tumorales en proceso de diseminación. De hecho, los investigadores observaron que una menor actividad de PERK favorece la formación de axones durante la diferenciación neuronal, lo que podría tener implicaciones en funciones como la memoria o el aprendizaje, y en enfermedades como la paraparesia espástica o algunos tipos de demencia.
Además, los resultados abren nuevas vías para estudiar el papel del estrés del RE en el cáncer. “La capacidad de las células tumorales para adaptarse al estrés del retículo endoplásmico no solo afecta su supervivencia, sino también su comportamiento migratorio, un aspecto clave en la metástasis”, apuntó Chris Bakal, otro de los autores del trabajo. “El nivel de precisión con el que estamos empezando a entender estos procesos —y las conexiones entre ellos— puede ser clave para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a distintas enfermedades”, concluyó Sánchez.
