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La investigación liderada por Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha descubierto un elemento clave para entender cómo el melanoma consigue evadir y reorientar al sistema inmunitario, no solo para evitar que lo ataque, sino incluso para convertirlo en un aliado. El trabajo, con importantes implicaciones clínicas y que es aplicable a otros tipos de cáncer, se ha publicado en Nature Medicine.

Una pregunta abierta en cánceres agresivos como el melanoma es cómo las células malignas pueden cambiar el sistema inmunológico a funciones pro-tumorígenas. La investigación identifica la proteína midkine (MDK) como un impulsor secretado por el melanoma de un microambiente inflamado, pero inmuno-evasivo, que define el mal pronóstico del paciente y la resistencia al bloqueo del punto de control inmunológico. Es decir, fomenta una inflamación que favorece el crecimiento de los melanomas.

En 2017, el grupo del CNIO descubrió que la proteína MIDKINE juega un importante papel en la metástasis del melanoma, hasta el punto de que su activación determina la capacidad de este tumor para diseminarse por el organismo –el melanoma es uno de los tumores con mayor capacidad metastásica–. Los investigadores pudieron visualizar en modelos experimentales cómo MIDKINE favorece las metástasis y como éstas se inhiben cuando MIDKINE se bloquea.

Ahora, el trabajo ha descubierto que MDK controla el transcriptoma de las células del melanoma, lo que permite la activación coordinada del factor nuclear κB y la regulación a la baja de las vías asociadas al interferón. El secretoma resultante modulado por MDK educó a los macrófagos hacia fenotipos tolerantes que promovían CD8 +Disfunción de las células, en contraste con el direccionamiento genético de células de melanoma sensibilizadas con MDK al tratamiento anti-PD-1 / anti-PD-L1.

“No basta con desactivar los frenos con los que las células del cáncer evitan ser atacadas por las del sistema inmunitario , sino que también debería inhibirse MIDKINE”

“Al bloquear MIDKINE conseguimos que dos tipos celulares muy importantes del sistema inmune (macrófagos y linfocitos T) recuperen su funcionamiento normal y vuelvan a atacar al tumor”, explica Soengas en un comunicado. “Por lo tanto, nuestro hallazgo apunta a que, en el caso del melanoma, la estrategia terapéutica debería de ser dual”. No basta con desactivar los frenos con los que las células del cáncer evitan ser atacadas por las del sistema inmunitario –la llamada inhibición de puntos de control inmunitario–, sino que “también debería inhibirse MIDKINE, para que las células defensivas recuperen su función”.

Tal y como recoge el artículo publicado en Nature, el perfil de expresión de los tumores empobrecidos en MDK se enriqueció en indicadores clave de una buena respuesta a los bloqueadores de puntos de control inmunitarios en cohortes de pacientes independientes. Juntos, estos datos revelan que MDK actúa como un modulador interno de las señales autocrinas y paracrinas que mantienen la inmunosupresión en los melanomas agresivos.