Las enfermedades neuromusculares afectan a entre 8 y 16 millones de personas en todo el mundo, lo que representa entre el 0,1 y el 0,2% de la población global. Aunque este porcentaje es reducido, la amplia variedad de síntomas asociados dificulta excesivamente el proceso de diagnóstico. Esta complejidad es una de las principales barreras para las familias que enfrentan enfermedades raras de inicio infantil, lo que puede derivar en largos períodos de incertidumbre, llegando en algunos casos a varios años de espera para obtener un diagnóstico preciso.
Dado que se estima que el 80% de las enfermedades raras tienen un origen genético, los investigadores dirigen sus esfuerzos hacia la identificación de los genes implicados. Un ejemplo destacado de este trabajo es el realizado por el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). Mediante un enfoque innovador de análisis genético, este equipo ha logrado diagnosticar a 23 niños con enfermedades neuromusculares, poniendo fin a trayectorias diagnósticas que, en algunos casos, se han prolongado por más de ocho años.
Los hallazgos, publicados en la revista científica European Journal of Human Genetics, forman parte de un estudio que incluyó a 58 pacientes pediátricos atendidos en el Hospital Sant Joan de Déu. Todos ellos presentaban diversos tipos de enfermedades neuromusculares caracterizadas por debilidad o pérdida de masa muscular y carecían de un diagnóstico genético, a pesar de haberse sometido previamente a la secuenciación del exoma. Esta técnica, que analiza las regiones del ADN que codifican proteínas y donde suelen localizarse las mutaciones responsables de estas patologías, no había logrado identificar la causa de sus síntomas.
El reanálisis de los datos genéticos de pacientes no diagnosticados se está consolidando como una práctica clave en el ámbito de las enfermedades raras, gracias a los avances constantes en el conocimiento científico y la identificación de nuevos genes asociados a estas patologías. Mientras que el reanálisis convencional permite un diagnóstico molecular en aproximadamente el 15% de los casos, este novedoso enfoque genético ha elevado la tasa de obtención de éxito hasta un 40%, marcando un importante avance en la identificación de estas complejas enfermedades.
Leslie Matalonga, autora del estudio y Clinical Genomics Manager del CNAG, aseguró que “la metodología que hemos aplicado en este estudio, es decir, la secuenciación del genoma completo e integración de otras técnicas ómicas, es clave para encontrar el diagnóstico de pacientes que no lo tienen”. “Sin embargo, esta implementación es costosa para los sistemas sanitarios y, en la mayoría de los casos, se lleva a cabo en el contexto de proyectos de investigación, así, en el CNAG estamos trabajando en el desarrollo de herramientas y metodologías para automatizar al máximo estos procesos y facilitar su futura integración en las rutinas hospitalarias, reduciendo así los tiempos de diagnóstico”, afirmó Matalonga.
Obtener un diagnóstico confirmado en EERR
Para las familias afectadas, obtener un diagnóstico confirmado es un hito crucial que abre la puerta a posibles tratamientos capaces de mejorar la calidad de vida de los pacientes e incluso, en algunos casos, frenar la progresión de la enfermedad. Además, este diagnóstico proporciona información valiosa sobre el riesgo de transmisión de la patología a futuras generaciones, ayudando a planificar el futuro con mayor claridad.
Martí, un niño de 10 años de Terrassa, es uno de los beneficiados por este estudio. Gracias a este trabajo, ha sido diagnosticado con una enfermedad ultrarrara conocida como Déficit de Proteína GLDN, una condición extremadamente inusual que afecta solo a cuatro personas en todo el mundo. Según Pilar, madre de Martí, “en nuestro caso hemos conseguido ponerle nombre a la enfermedad, pero al ser una enfermedad ultrarrara, actualmente no hay tratamiento y tenemos que seguir confiando en la investigación y en el apoyo que nos dé el equipo sanitario de nuestro hijo”.
El nuevo enfoque de análisis parte de un profundo trabajo de fenotipado del paciente realizado por el equipo médico del Hospital Sant Joan de Déu. “Este trabajo integral incluye la recopilación estandarizada de síntomas y resultados de una amplia gama de pruebas como la resonancia magnética, datos neurofisiológicos o de laboratorio”, según explica Daniel Natera, neurólogo pediátrico de la Unidad Neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu.
Tras un análisis detallado de los síntomas del paciente, se emplean dos técnicas ómicas complementarias para el estudio genético. La primera es la secuenciación del trío genómico, que analiza la secuencia completa del ADN del paciente y de sus progenitores biológicos mediante la tecnología de Next Generation Sequencing (NGS). Este enfoque permite detectar variantes genéticas y mutaciones que podrían estar asociadas con la enfermedad.
La segunda técnica, utilizada en casos específicos, es la secuenciación del transcriptoma, que analiza el ARN obtenido a partir de una biopsia muscular del paciente. Este procedimiento permite identificar alteraciones en la composición de las moléculas de ARN (transcripciones) o en su nivel de expresión, proporcionando información clave sobre el impacto funcional de las mutaciones genéticas y facilitando diagnósticos más precisos. Anna Esteve, responsable del equipo de Genómica Funcional del CNAG y autora del estudio señala que “en el CNAG hemos secuenciado todo el transcriptoma de los pacientes mediante tecnologías de secuenciación de nueva generación para saber qué genes están activos en las muestras musculares”. Además, explica que “esta técnica complementaria nos ha permitido detectar genes con expresión y splicing anormales, ayudándonos a identificar las mutaciones genéticas raras responsables del desarrollo de estas enfermedades neuromusculares”.
El análisis genético de enfermedades raras en el Hospital Sant Joan de Déu se ha realizado mediante la plataforma colaborativa RD-Connect GPAP, que integra datos de más de 30.000 personas con enfermedades raras. Esta herramienta permitió a los investigadores del IRSJD y el CNAG combinar datos fenoclínicos, genómicos y transcriptómicos para identificar causas moleculares. En 23 casos, este enfoque innovador permitió realizar diagnósticos genéticos y evaluar tratamientos personalizados. El proyecto europeo Solve-RD, que promueve la colaboración entre hospitales y centros genómicos, ha sido clave para mejorar el diagnóstico de casos complejos y no diagnosticados previamente.
