El sistema inmunitario se enfrenta las infecciones virales mediante dos mecanismos principales: por un lado, mediante la selección y activación de linfocitos B, responsables de producir anticuerpos específicos en lo que se conoce como respuesta humoral y, por otro, activando células inmunitarias especializadas, como linfocitos T y monocitos, que desempeñan un papel clave en la respuesta celular. En individuos sanos, la combinación de estas respuestas suele ser suficiente para eliminar el virus en cuestión de días. Sin embargo, en personas con Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV), la inmunodeficiencia primaria más habitual, la producción de anticuerpos está significativamente comprometida, lo que debilita la respuesta humoral. Esto las hace altamente vulnerables a infecciones y dificulta la eliminación de partículas virales, prolongando tanto la activación del sistema inmunitario como el estado inflamatorio asociado.
En este contexto, ya era conocido que estos pacientes con IDCV no podían generar una respuesta inmunitaria adecuada, pero no se habían identificado los mecanismos que subyacen al grado de desregulación de su respuesta, especialmente durante las infecciones víricas de larga duración. Un nuevo estudio, publicado en Nature Communications, ha empleado técnicas avanzadas, como la secuenciación de ARN de célula única y la citometría de flujo espectral, para analizar muestras de sangre periférica de pacientes con IDCV en diferentes momentos: antes, durante y después de la infección por COVID-19.
Respuestas inmunes frente a la infección
Las respuestas inmunitarias específicas del huésped frente al SARS-CoV-2 desempeñan un papel crucial en el curso clínico de la infección. La rápida activación de células T CD4+ específicas del virus durante la fase aguda se ha vinculado con una evolución leve de la COVID-19 y una rápida eliminación del virus. Por el contrario, la ausencia de estas células T CD4+ específicas está asociada con casos graves de la enfermedad. Asimismo, las respuestas de las células T CD8+ específicas del SARS-CoV-2 pueden desarrollarse rápidamente durante la infección aguda, y su presencia se relaciona con mejores desenlaces clínicos.
En cuanto a la respuesta humoral, las células B de memoria evolucionan de manera acelerada durante la infección, y la producción de anticuerpos neutralizantes, junto con la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2, resalta la importancia de esta respuesta en el control viral. Desde la perspectiva de la respuesta inmunitaria innata, los monocitos inflamatorios HLA-DR hi CD11c hi con un perfil de genes estimulados por interferón (ISG) están elevados en casos leves de COVID-19. En contraste, las formas graves de la enfermedad presentan un aumento de precursores de neutrófilos, neutrófilos maduros disfuncionales y monocitos HLA-DR lo.
Los pacientes con errores innatos de inmunidad (IEI, por sus siglas en inglés) han evidenciado la importancia del interferón tipo I (IFN) en el control de infecciones virales.
En este sentido, los pacientes con errores innatos de inmunidad (IEI, por sus siglas en inglés) han evidenciado la importancia del interferón tipo I (IFN) en el control de infecciones virales. La relevancia de la memoria humoral en la protección contra virus quedó demostrada por la persistencia más prolongada del SARS-CoV-2 en pacientes con deficiencias primarias de anticuerpos (PAD, por sus siglas en inglés). Entre estas, la IDCV es la forma más frecuente y sintomática, caracterizada por hipogammaglobulinemia y niveles bajos de protección tras la vacunación. La mayoría de estos pacientes presentan infecciones graves recurrentes, y un porcentaje significativo desarrolla complicaciones autoinmunes e inflamatorias, además también se han identificado alteraciones en compartimentos inmunitarios como las células T y las mieloides.
Amplia desregulación
Los hallazgos de este estudio revelan una desregulación significativa de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo en pacientes con IDCV durante la infección por SARS-CoV-2 y su recuperación. Esto proporciona nuevos conocimientos sobre los efectos de un desafío viral en las células inmunes en ausencia de una respuesta humoral adecuada y en individuos con un sistema inmunitario previamente desregulado. Una característica clínica destacada en estos pacientes es la persistencia del SARS-CoV-2, observada también en otros estudios. Así, la hipótesis que maneja este trabajo es que la deficiencia en la respuesta humoral contribuye a esta persistencia viral, lo que genera una activación inmunitaria alterada incluso en la etapa de recuperación.
La hipótesis de este trabajo es que la deficiencia en la respuesta humoral contribuye a esta persistencia viral, lo que genera una activación inmunitaria alterada incluso en la etapa de recuperación.
En cuanto a la respuesta inmune, se encontró una persistente activación de interferón tipo I (IFN) en todos los compartimentos inmunes analizados, salvo en los monocitos. Tras la infección, los pacientes con IDCV mostraron una mayor expresión de genes relacionados con la señalización de BCR en las células B, con una activación continua de células B vírgenes y expansión de células B con bajo contenido de CD21. En las células T CD4+, los genes relacionados con la señalización de TCR se regularon positivamente, pero se observaron signos de agotamiento en la memoria central y una respuesta Th1 defectuosa, lo que resultó en una cantidad reducida de células Th1 durante la convalecencia en comparación con los pacientes sin IDCV. A pesar de esto, hubo una alta expresión de IFNG durante la infección, probablemente debido a un fenotipo Th1 sesgado en los pacientes con IDCV.
Asimismo, las células T CD8+ mostraron una expansión clonal significativa de células de memoria efectoras con mayor expresión de genes relacionados con la citotoxicidad, un patrón que también se observó en las células NK, aunque con un defecto en la diferenciación y una mayor expresión de moléculas de puntos de control inmunitario. En los monocitos, se observó una regulación positiva de los genes del inflamasoma y un aumento en la actividad de la caspasa-1 en los pacientes con IDCV.
Impacto de la ausencia de inmunidad humoral
Esta investigación ha mostrado un impacto significativo de la ausencia de inmunidad humoral durante y después de la infección por SARS-CoV-2 en los sistemas inmunitarios innato y adaptativo de pacientes con IDCV. Así, ofrece información valiosa sobre la desregulación inmunológica persistente en estos pacientes, aunque presenta algunas limitaciones, como el pequeño tamaño de la cohorte. Aunque la secuenciación de ARN de una sola célula y la citometría de flujo espectral proporcionaron una visión detallada de las alteraciones inmunológicas, los resultados requieren validación adicional en cohortes más grandes de pacientes con IDCV y otras infecciones virales para evaluar su especificidad y reproducibilidad.
La hipótesis planteada sugiere que la respuesta citotóxica y la respuesta de interferón tipo I (IFN-I) conservada permiten que los pacientes con agammaglobulinemia y CVID controlen la infección por SARS-CoV-2 sin desarrollar un curso grave en la mayoría de los casos. Sin embargo, la inmunidad humoral gravemente deteriorada podría predisponer a estos pacientes a una mayor persistencia del virus, lo que a su vez genera una estimulación inmunitaria prolongada. Esto se observó en la respuesta persistente de IFN-I, que podría estar relacionada con la activación prolongada de células T y B, la aparición de un fenotipo agotado en las células T de memoria central CD4+, la firma citotóxica en células CD8+ y NK, y la activación del inflamasoma en los monocitos.
Además, la disminución de la respuesta Th1 durante la infección viral en pacientes propensos a una inmunidad tipo 1 destaca como un hallazgo significativo. Esta reducción podría estar vinculada a la disminución de la comunicación CD40L/CD40, lo que refleja el agotamiento del compartimento de células T CD4+ en el contexto de infecciones virales crónicas. Así, los resultados abren nuevas oportunidades de investigación sobre los mecanismos subyacentes de la desregulación inmunológica en pacientes con IDCV compleja y destacan la necesidad de más estudios en cohortes más grandes de pacientes con inmunidad humoral deteriorada.
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