Un equipo de investigación del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD), en colaboración con Julianne Winkelmann (primero en la Universidad de Munich y actualmente en la de Stanford), ha identificado un polimorfismo en el gen Meis1 como uno de los responsables del desarrollo del síndrome de piernas inquietas (SPI), una patología de la que “poco se conoce acerca de su origen”, subraya Fernando Casares, investigador del CABD.
Este descubrimiento comenzó con un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) de Winkelmann, que detectó un polimorfismo en Meis1 asociado a un incremento en el riesgo de desarrollar SPI. La cuestión aquí era que esta mutación no afectaba a la región que producía esta proteína, lo que abría la puerta a que en realidad este polimorfismo afectase a la actividad reguladora. Y a esto fue a lo que dedicaron sus esfuerzos investigadores Casares y José Luis Gómez-Skarmeta, también del CABD, obteniendo que, efectivamente, “el polimorfismo se encuentra asociado a una región reguladora de Meis1 y que además este polimorfismo afecta a esa actividad de la región reguladora”.
Pero además, al utilizar un modelo de pez cebra, estos investigadores se dieron cuenta de que esta región tenía actividad reguladora en el cerebro durante el desarrollo embrionario y, al estudiarlo en modelos murinos, detectaron también en qué región (la zona de desarrollo de los ganglios basales) se producía exactamente esta alteración. Un hallazgo que concuerda con el hecho de que sean los tratamientos para el Párkinson (en el que también existe una alteración en los ganglios basales) los más eficaces en el tratamiento del SPI.
Lo que sí sorprende un poco más es que este síndrome se deba a una alteración en el desarrollo del embrión, teniendo en cuenta que esta es una enfermedad más prevalente a partir de los 65 años, por lo que se podía pensar en un origen más relacionado con el desgaste cerebral. Aproximadamente, explica Casares, “este polimorfismo en el ADN predice un incremento del riesgo de desarrollo de SPI del 2 o 3 por ciento”, siendo baja la capacidad predictiva a nivel individual.
El reto ahora es determinar exactamente cuáles son los trastornos asociados a esta mutación. Para ello, este equipo de científicos ha utilizado hasta el momento un grupo de ratones con mutación en Meis1 del investigador Miguel Torres, del CNIC. El problema de utilizar ratones a los que se les ha quitado una copia entera de este gen es que se encuentran en “condiciones más severas”, ya que la situación a estudio involucra solo a una región de Meis1 y no al gen entero, pero Casares destaca que “esta es la única manera en que vamos a poder ver la alteración de forma sensible, ya que seguramente ésta sea muy sutil en humanos”. Hasta ahora, se ha visto que efectivamente estos ratones mutados tienen trastornos de motilidad y del sueño muy parecidos a los que sufren las personas con SPI.
Otro de los retos que se plantean estos científicos es conocer qué factores están implicados en la regulación del “interruptor” Meis1 (inhibido en SPI) para, así, poder “forzarlo en aquellos pacientes que lo necesiten”. Así, podría “encenderse la luz del todo” y el gen se expresaría de forma normal, recuperando su función, con el consiguiente efecto beneficioso para el paciente.
El problema aquí es que muy posiblemente Meis1 no sea el único gen implicado en esta patología, por lo que Winkelmann ya está estudiando el probable papel de otros genes mutados que estén contribuyendo al desarrollo de SPI, así como las posibles interrelaciones entre esos genes, verdaderas responsables del desarrollo de este síndrome.
