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La primera mutación en un gen en cáncer fue descrita en 1983, y no ha sido hasta hace cinco años cuando han empezado a utilizarse los primeros marcadores de estas mutaciones en la terapia oncológica. Por su parte, los primeros marcadores de metilación en cáncer epigenéticos fueron descubiertos en 1996, con 13 años de retraso con respecto a los genéticos. Ahora bien, el conocimiento sobre la epigenética del cáncer también se está aplicando y buen ejemplo es el gen de reparación del ADN, denominado MGMT, que fue el primero que tuvo un impacto en la clasificación de pacientes con tumores cerebrales.
Así lo explicaba a GM Manel Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer y de Proyectos Estratégicos del Idibell, en el marco de la conferencia internacional que esta institución organiza en Barcelona sobre tratamiento personalizado del cáncer.
Partiendo de la base de que el tumor “es una estructura muy compleja”, cuantas más dianas se conozcan mayor será la probabilidad de que no adquiera resistencias ni halle ninguna vía que le permita sobrevivir. Y en ese escenario, Esteller habla de una triple arma: “Si de entrada atacamos con tres fármacos, uno que toque el metabolismo de la célula; otro que controle la epigenética, y otro que afecte a la mutación, el tumor difícilmente podrá encontrar vías de escape”.
Por un lado, existen marcadores epigenéticos de la regulación del genoma que permiten predecir si un tumor va a ser sensible a una quimioterapia u otra. En concreto, en glioma la terapia con temozolomida solo es verdaderamente útil en aquellos tumores que tienen metilado el gen de reparación del ADN, MGMT. Y en tumores de mama y ovario hereditarios, se están haciendo estudios con inhibidores de PARP. “No solo la mutación, sino también la alteración epigenética de BRCA1, el gen diana del fármaco, aporta sensibilidad. Por tanto, el porcentaje de pacientes que se pueden beneficiar de esa terapia se incrementa de una de cada 100 a 25 de 100 pacientes”, matiza Esteller.
Por otro lado, la epigenética también es una diana de fármacos por sí misma, y hay fármacos que reprograman la célula tumoral. “Estos fármacos epigenéticos están aprobados para su uso clínico en subtipos de leucemias y linfomas, pero empezamos a ver que hay puntos de flaqueza en los tumores sólidos, habrá una pequeña fracción de ellos que presenten defectos que los hagan más susceptibles a esta terapia”, señala el investigador. Así, ejemplificaba que esta posibilidad es similar a lo que ocurre en cáncer de pulmón, pues cada vez que se identifica una nueva alteración se puede añadir un 2 por ciento más de tumores que responderán a un determinado fármaco.
De los fármacos epigenéticos, los aprobados en la actualidad son los agentes desmetilantes del ADN, y los inhibidores de la histona deacetilasa. Y en desarrollo preclínico están los inhibidores de histona metiltranferasa y los inhibidores de los dominios bromo.
En cuanto al conocimiento sobre el metabolismo del cáncer, Esteller matiza que es un factor muy relacionado con las alteraciones genéticas, ya que son muy dependientes del aporte energético, y el objetivo de la investigación actual es ‘cortar’ su alimento.
Como conclusión global, Esteller subraya que, en la próxima década, esperan que el 50 por ciento de los tumores sean estudiados molecularmente para la selección de la terapia, ya que en la actualidad sólo ocurre en un 10 por ciento.
