La llegada de las terapias biológicas revolucionó el tratamiento de enfermedades inflamatorias autoinmunes como la psoriasis. Ahora bien, su alta eficacia se ve empañada por un perfil de toxicidad elevado a largo plazo —riesgo de infecciones, cáncer y nuevas formas de psoriasis— y por ello la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas que ahorren efectos adversos es una constante en investigación.
Tras años de trabajo sobre la biología de la enfermedad, investigadores del CNIO han descubierto dos vías que actúan sobre agentes causales de la enfermedad.
Una de ellas, publicada en Science Translational Medicine, muestra la eficacia de bloquear el micro ARN miR-21, con resultados muy similares de eficacia con respecto a los anticuerpos anti-TNF, la terapia estándar actual, pero con efectos secundarios “probablemente reducidos”, según señala Juan Guinea-Viniegra, primer firmante del artículo e integrante del grupo de Erwin Wagner, director del Programa de Biología Celular del Cáncer Fundación BBVA–CNIO.
La segunda investigación, recogida por la revista Immunity, tiene como primera autora a Helia B. Schonthaler y concluye que si se actúa contra una proteína denominada 100A9 los síntomas de la enfermedad desaparecen.
Uno de los puntos más relevantes de estos dos trabajos es que identifican alteraciones claves en la psoriasis y su relación entre ellas, además de evidenciar su complejidad molecular.
Retomando los microRNA, —fragmentos pequeños de ácido nucleico que no se traducen a proteínas, pero aún así regulan la expresión de otros genes—, desde hace dos décadas se conoce su presencia aumentada o disminuida en varias enfermedades pero aún no está claro su papel causal.
En este caso, ya se sabía que en psoriasis el microRNA miR-21 era mucho más abundante de lo habitual, y para analizar su papel lo inhibieron en su ratón modelo, observando la inminente desaparición de los síntomas y sin efectos secundarios aparentes.
Después, como indica Guinea-Viniegra, injertaron muestras de piel de una decena de pacientes en ratones vivos y trataron localmente las lesiones con un compuesto que bloquea miR-21, con resultados positivos y “esperanzadores”.
Frenar las resistencias
Puesto que, además del riesgo de efectos secundarios como tuberculosis o leucemia, el problema más común de los anti-TNF es que algunos pacientes desarrollan resistencias y brotes psoriásicos distintos que no se pueden tratar con esos agentes biológicos, los antimicroRNA tienen potencial para evitarlo.
“Lo interesante de estas moléculas es que son muy pequeñas, son secuencias de 21 nucleótidos que penetran muy bien en la célula, son muy estables y el cuerpo humano no la reconoce como algo exógeno. No son una proteína como un anticuerpo que va a generar una respuesta inmunitaria, y por ello pensamos que a lo mejor las resistencias no van a existir”, detalla Guinea-Viniegra, concretando que han comparado estas moléculas con etanercept.
Complejo S100A8 -S100A9
En el trabajo coordinado por Schonthaler, con la colaboración del grupo de Esteban Daudén, del Hospital de La Princesa de Madrid, se obtuvieron muestras de 19 pacientes del tipo de psoriasis más común, y analizaron las proteínas presentes en su piel para compararlas con las de piel sana. En este análisis, hallaron 1.217 proteínas, de las que 214 aparecían en cantidades muy distintas en piel sana y en las lesiones. En concreto, el complejo de proteínas S100A8-S100A9 estaba más presente en en la psoriasis.
A partir de estos resultados, investigaron su probable papel causal de la enfermedad en un modelo de ratón al que le faltaba este complejo de proteínas, comprobando que en estos se curaban los síntomas de la psoriasis.
En esta investigación entra en juego otra circunstancia, y es que ya existe un fármaco en el mercado que bloquea S100A9 y que, por tanto, cabe esperar que sea útil en psoriasis.
Lo más sorprendente es que en la actualidad se emplea para el tratamiento del cáncer de próstata y para evitar el rechazo en trasplantes. Se trata de tasquinimod, que probablemente se probará en biopsias de pacientes con psoriasis, como ya han realizado con los antimicroRNA, según explica el investigador del CNIO.
Pero el alcance de estas dos estrategias va más allá, ya que Guinea-Viniegra y Schonthaler defienden que las dos vías de señalización podrían estar unidas. A partir de ahora, los ensayos irán dirigidos a inhibir la diana S100; y, puesto que ya han comprobado un efecto terapeútico beneficioso al disminuir el microRNA en muestras humanas, “lo más interesante de todo vendrá cuando podamos combinar las terapias y ver si eso tiene un efecto potenciador”, añade.
De momento, se trata de nuevas aproximaciones que probablemente se sumarán a otras que hoy ya están en avanzada fase de desarrollo clínico para mejorar el abordaje de la psoriasis, como los inhibidores de la interleucina 17-A.
