J. A. R. Barcelona | viernes, 11 de diciembre de 2015 h |

La miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo y la miocardiopatía dilatada son dos tipos de miocardiopatías hereditarias graves. Las complicaciones más habituales que se dan en la primera de ellas son la insuficiencia cardiaca, arritmias y fenómenos tromboembólicos. En esta patología se produce un deterioro de la función contráctil ventricular debido a la presencia en la edad adulta de trabéculas, que son una especie de crestas formadas por células contráctiles (los cardiomiocitos), recubiertas por un endotelio (el endocardio). Estas trabéculas se expanden hacia el interior de los ventrículos formando una compleja red. En la miocardiopatía dilatada el miocardio se encuentra debilitado y las cavidades se presentan dilatadas. De este modo, se reduce la fracción de eyección, es decir, la cantidad de sangre que el corazón expulsa en cada uno de sus latidos. A día de hoy, no hay tratamiento curativo para ninguna de estas patologías. Las estrategias terapéuticas pasan por administrar tratamiento anticoagulante y, en el caso de que la función cardíaca se encuentre muy afectada, se valora la posibilidad de realizar un trasplante de corazón.

Ambas enfermedades están relacionadas con el desarrollo de las cámaras ventriculares. Pero todavía se desconoce en buena medida cómo se forman estas cámaras y, por tanto, cuáles son los factores que están implicados en la aparición de las miocardiopatías hereditarias graves. Ahora, científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) acaban de demostrar el papel crucial de la vía de señalización Notch en el desarrollo de las cámaras ventriculares. Y, además, han identificado nuevos genes candidatos que estarían potencialmente implicados en las citadas miocardiopatías. Los resultados del trabajo se publican en la revista Nature Cell Biology.

Vía de señalización Notch

En esta investigación, los expertos han empleado modelos murinos de pérdida y ganancia de la vía de señalización Notch. Esta vía presenta varios ligandos unidos a la membrana celular, JAG/SER y Delta, que activan a los cuatro receptores Notch en las células vecinas. De este modo, regulan la expresión de genes diana específicos de los tejidos en que la vía actúa. Durante el desarrollo del corazón, la red de trabéculas se va integrando con el resto del miocardio. Se va compactando y, por tanto, generando las paredes del ventrículo maduro. La correcta formación de estas paredes es esencial, ya que jugarán un papel muy relevante en la contracción del corazón. Los investigadores han observado que la actividad de Notch1 en el endocardio mediada por los ligandos JAG1 y JAG2 dependientes de la proteína MIB1 es fundamental para la maduración ventricular.

Como explica José Luis de la Pompa, investigador del CNIC y director del citado estudio, “este trabajo es una continuación de un trabajo que publicamos en Nature Medicine en el año 2013”. En aquella investigación, señala este experto, descubrieron que “la inactivación de MIB1 causa la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo en ratones y humanos”. De este modo, añade De la Pompa, “este gen ya se ha incorporado a los kits diagnósticos del Sistema Nacional de Salud”.

Presencia de azúcares

La investigación actual muestra que durante el desarrollo ventricular la presencia de azúcares en el dominio exterior del receptor Notch1, producto de la actividad de la proteína Manic Fringe (MFNG), causa que este receptor sea activado por un ligando u otro. Durante la formación de las trabéculas, la proteína MFNG añade azúcares en el dominio extracelular del receptor Notch1 en el endocardio, favoreciendo su interacción con el ligando Delta4. “Tanto la inactivación génica de Delta4 como la de Notch1 afecta a la proliferación y la diferenciación de los cardiomiocitos trabeculares, causando la muerte embrionaria temprana”, añade De la Pompa.

La ausencia de MFNG permite a los ligandos expresados en el miocardio (JAG1 y JAG2) activar a Notch1 en todo el endocardio ventricular. Tanto la eliminación simultánea de JAG1 y JAG2 en el miocardio como la expresión ectópica de MFNG en el endocardio produce una alteración cardíaca similar al de la inactivación de MIB1: miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo. Los expertos también han visto que “la presencia de MFNG favorece que DLL4 active al receptor Notch1 en el endotelio de los vasos coronarios y juegue un papel fundamental para el correcto desarrollo de dicho tejido. Así, la reducción de la actividad de Notch1 en el endotelio coronario afecta indirectamente el proceso de compactación”, dice De la Pompa.

Este experto explica que identificar nuevos genes relacionados con las miocardiopatías hereditarias “permitirá detectar precozmente a los pacientes y realizar un seguimiento para comprobar periódicamente la funcionalidad de su corazón”.

La inactivación génica
de Delta4 y de Notch1 afecta
a la proliferación de los cardiomiocitos trabeculares

La reducción de la actividad de Notch1 en el endotelio coronario afecta al proceso
de compactación