l A nivel molecular, la investigación sugiere un vínculo del alzhéimer con el metabolismo del colesterol, las infecciones o el estrés oxidativo
l El desarrollo de las vacunas no está obteniendo los resultados esperados y por ello empezarán a probar en fase prodrómica
Cecilia Ossorio
Barcelona
La detección de las proteínas beta-amiloides de forma temprana continúa siendo un reto en enfermedad de Alzheimer, y un equipo de investigadores ha sido capaz de ver estos agregados en vida, demostrando que se puede identificar un biomarcador antes de que aparezca la enfermedad y antes del fallecimiento del paciente.
Lo ha logrado la compañía Avid Radiopharmaceuticals, a partir de las imágenes obtenidas por PET con el fármaco florbetrabir F18, formado por compuestos químicos que se unen a los beta-amiloides. Durante el estudio, publicado en JAMA, mientras los pacientes estaban vivos se les llevó a cabo la prueba diagnóstica con PET y florbetapir 18 F. Tras su muerte, se les practicó la autopsia. Los resultados indican que, en el 96 por ciento de los casos, la prueba de PET fue efectiva, ya que el diagnóstico de alzhéimer se confirmó después con la autopsia.
En esta misma línea, la compañía Araclon Biotech ya dispone de un kit validado con el marcado CE como herramienta para contabilizar las proteínas beta-amiloide 40 y 42 en sangre, con el fin de poder seleccionar a los pacientes que desarrollarán la enfermedad. De momento, según ha confirmado la asesora estratégica, Pilar de la Huerta, están realizando dos estudios —de uno de ellos, con 128 personas, tendrán resultados en febrero—. En cualquier caso, esperan tener datos suficientes para lanzar el kit como herramienta de ayuda diagnóstica en 2013.
2011 se perfila como un año clave en la investigación sobre esta enfermedad neurodegenerativa. Para María Jesús Bullido, investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Cbmso-UAM-CSIC), no se darán pasos significativos hasta que no logren averiguar mecanismos patogénicos más primarios que beta-amiloide y TAU.
Según explicó, una de las conclusiones a las que están llegando los GWAS es que no habrá ningún otro gen individual tan fuerte como APOE —o con las herramientas disponibles hoy no se observa—, si bien se confía en “rescatar funciones que están alteradas en genes que actúan como módulos, que sí pueden ser indicativas de riesgo”.
Factores modificables
En su equipo, están trabajando con modelos celulares de neuronas humanas. Por un lado, modelos de mutaciones, de expresión estable de la proteína precursora del amiloide (APP) mutante. “Creemos que podemos dibujar una ruta patogénica, por ejemplo en el colesterol, que ya está muy desarrollado pero que nosotros encontramos también en uno de nuestros modelos celulares”, explicó. Hallaron que la enzima hidroximetil coa reductasa, la diana de las estatinas, tiene una asociación genética pequeña con el alzhéimer y podría figurar como diana.
Por otro lado, Bullido trabaja en otro modelo de herpes, partiendo de la hipótesis de la implicación de agentes infecciosos. En un proyecto en colaboración con Isidro Ferrer, del Cibernet, van a comenzar a buscar en los cerebros humanos indicios de algún patógeno, utilizando el banco de tejidos de Ferrer y el de la Fundación Reina Sofía.
Si fuese cierta, Bullido destaca una ventaja de esta hipótesis, y es se trata de factores modificables. De momento, sólo saben que “no se puede descartar, pero es difícil demostrar implicación de una infección latente”.
Tratamientos y vacunas
En lo que respecta a los esfuerzos por desarrollar una vacuna contra la enfermedad se está arraigando la hipótesis de que no están fallando tanto los mecanismos de acción como la etapa de intervención. “Las investigaciones con inmunizaciones van extremadamente lentas y los resultados con diversas modalidades en la enfermedad de Alzheimer no están dando los resultados clínicos esperados”, explicó a GM Pedro Gil, presidente de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG) y jefe del departamento de Geriatría en el Hospital Clínico de Madrid.
Por ejemplo, Gil está involucrado en el estudio del anticuerpo monoclonal AAB-01 (bapineuzumab), que durante 2010 se estudió en fase IIB con 350 pacientes en toda Europa. Aunque ya se inició la fase III, los resultados, que aún no están publicados, “no han sido llamativos”. Ahora bien, Gil señaló que están aprendiendo de errores en la selección de los pacientes, pues en todos los temas de inmunización que se han utilizado, “el problema es que se ha cogido la enfermedad en fases un poco avanzadas”.
En fase prodrómica
Dentro de un mes se pondrá en marcha un estudio fase II con otra vacuna, el gantenerumab. “Lo que haremos será incluir pacientes en enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica, es decir, prácticamente sin clínica, en la que pensamos que la inmunización probablemente tendrá efecto”, declaró el experto. Hasta ahora, en los ensayos que se han realizado con las diferentes vacunas (ver GM nº 322), no se ha modificado la enfermedad de forma clara. Se ha visto que con estas vacunas desaparece la proteína beta amiloide del cerebro, según los resultados en tomografía por emisión de positrones (PET). “Pero clínicamente no tiene relevancia para afirmar que sea el tratamiento a utilizar”, matizó Gil.
En paralelo, a partir de febrero, la vacuna que está desarrollando la compañía Araclon Biotech comenzará su fase I en humanos, en Austria.
En cuanto a otros tratamientos, Gil considera que el mercado “está cerrado”. Algunos fármacos prometedores, como latrepirdina, han fracasado. Y otras líneas de investigación, como la actuación sobre la gamma-secretasa, han tenido que ser suspendidas por los efectos secundarios. También están trabajando con dietas enriquecidas en productos antioxidantes, como es el DHA.
