Una investigación ha determinado el papel clave de las metalotioneínas (MT), proteínas capaces de capturar iones metálicos, en la virulencia del hongo Cryptococcus neoformans, un patógeno que causa graves infecciones en personas con la inmunidad alterada como, por ejemplo, enfermos de sida o receptores de trasplantes. Esta es una de las conclusiones principales de un estudio publicado en la revista Cell, Host & Microbe, en el que han participado las investigadoras Sílvia Atrian y Anna Espart, del Departamento de Genética y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), adscritos al campus de excelencia internacional BKC.
Descubiertas en 1957 por los expertos Marghoses y Vallee, las MT son unas proteínas de bajo peso molecular que contienen muchos residuos del aminoácido cisteína. Gracias a esta estructura, pueden enlazar iones metálicos y actuar como agentes quelantes (que capturan metales) para captar y distribuir metales de interés biológico como cobre, zinc, cadmio o mercurio, entre otros. Además, son proteínas muy heterogéneas y polimórficas que facilitan el proceso de detoxificación o eliminación de metales tóxicos y ayudan a modular la respuesta fisiológica del organismo ante la carencia o el exceso de metales.
En investigaciones previas se habían identificado unas proteínas producidas por el hongo C. neoformans en respuesta a niveles elevados de cobre. “Por primera vez, el nuevo trabajo constata que estas proteínas son metalotioneínas y que son factores críticos para la colonización y la virulencia del patógeno”, explica la catedrática Sílvia Atrian, jefa del Grupo de Investigación Consolidado de Metaloproteínas, Metalómica y Redes de Respuesta a Metales (Metmet), integrado por expertos de la UB y la UAB. En el estudio, liderado por Dennis J. Thiele, de la Universidad de Duke, en Estados Unidos, también han participado los expertos en química bioinorgánica Jordi Espín y Òscar Palacios, del grupo colaborador encabezado por Mercè Capdevila (UAB), también miembros del grupo de investigación Metmet. Hasta el momento, las MT más pequeñas conocidas hasta ahora, e inducidas también por el cobre, son las de los hongos Neurospora crassa y Agaricus bisporus, hongos de referencia en estudios de biología molecular. Precisamente uno de los resultados más sorprendentes, según los expertos, ha sido descubrir que las secuencias de las MT del C. neoformans se originan por repeticiones en tándem de una unidad original muy parecida a la del Neurospora y el Agaricus, que tiene capacidad para enlazar seis átomos de cobre.
Además, destaca Atrian, “en otros hongos patógenos también se han identificado MT con una estructura modular similar a las del Cryptococcus”. De estos resultados, Atrian explica que “todo apunta a que a lo largo de la evolución la amplificación de secuencias por repeticiones internas en tándem ha permitido a los patógenos desarrollar MT mucho más eficientes para poder captar y eliminar más iones de cobre. No se trata, pues, de una característica puntual; sino de una estrategia evolutiva de algunos agentes patógenos para poder infectar con éxito diferentes huéspedes, desde vegetales hasta personas”. La experta asegura que esta estrategia evolutiva es diferente de la que han tenido las MT en la mayoría de organismos pluricelulares, en los que se ha basado en hacer diferentes copias de un mismo gen para poder sintetizar proteínas especializadas con funciones biológicas diferenciadas. Es el caso, por ejemplo, de los mamíferos, donde hay cuatro isoformas de metalotioneína (MT1, MT2, MT3 y MT4).
Según esta nueva investigación, llevada a cabo con ratones de laboratorio, cuando las MT están modificadas y no pueden unir metales, el patógeno es incapaz de infectar al huésped. “Desde el punto de vista terapéutico, los resultados del estudio nos indican que todo elemento que interfiera en la síntesis de MT podría llegar a impedir el desarrollo de la infección”, detalla Espart. Conocer mejor los mecanismos moleculares para inhibir el proceso de síntesis de la proteína e inactivar la virulencia del patógeno puede abrir nuevos horizontes a la investigación internacional sobre nuevas herramientas farmacológicas y terapéuticas contra la criptococcosis.
