Dicen que de cada 10.000 moléculas que se investigan, solo una culmina con éxito la fase III y llega a ser comercializada. Y eso, que es lo habitual, es precisamente lo que ha pasado con ABP1, un hexapéptido que prometía en sus inicios resultados muy satisfactorios en el tratamiento de la distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y que por el momento se ha quedado “en stand by”, explica María del Carmen Álvarez, directora técnica de Valentia Biopharma, spin-off que nació en 2006 “a partir del conocimiento generado en el laboratorio de Genómica Traslacional de la Universidad de Valencia”, tal y como se explica en su página web. Una generación de conocimiento que tiene mucho que ver con esta molécula, que la Universidad de Valencia (UV) licenció a la biotecnológica Valentia Biopharma cuando esta se creó.
El problema de ABP1, explica Rubén Artero, profesor titular del Departamento de Genómica de la UV y uno de los investigadores principales, fue descubrir que la molécula “no se distribuye adecuadamente en células humanas”. Anteriormente, en ensayos con modelos de Drosophila publicados en PNAS, esta molécula sí había demostrado ser capaz de unirse a las repeticiones no codificantes del trinucleótido CUG, impidiendo la formación de horquillas, causantes de la toxicidad y de la aparición de esta enfermedad rara que afecta a uno de cada 8.000 nacimientos y que provoca miotonía, deterioro muscular progresivo y defectos en la conducción cardiaca.
Unos resultados que en un principio apuntaban a la posibilidad de que ABP1 fuera capaz de revertir la histopatología muscular e incluso de regular la unión entre las secuencias de nucleótidos afectadas en DM1, actuando sobre las proteínas MBNL1, ya que así se había demostrado en modelos murinos, pero que al final se ha quedado en el camino. Al menos de momento, porque Álvarez asegura que la molécula “no ha muerto” y que Valentia solo ha parado su investigación hasta “decidir qué hacer para mejorar los problemas que tiene la molécula”. ¿Cómo? Quizás añadiendo algún elemento a la molécula para mejorar su distribución en el cuerpo humano o quizás investigando de forma más exhaustiva los mecanismos de unión de ABP1 a las repeticiones para crear en el laboratorio una molécula parecida, pero con una capacidad de distribución mejorada. Pero esto son únicamente un par de hipótesis de Artero, que lo único que tiene claro es que “la molécula no ha tenido el recorrido esperado, por lo que hay que volver al terreno de la investigación para mejorar la molécula”.
Y es precisamente en este terreno en el que se está moviendo ahora este investigador, que colabora actualmente con un grupo de química computacional del Instituto Químico de Sarriá, en Barcelona, en la elaboración de “un modelo computacional de las horquillas que se forman entre las repeticiones CUG, para ver cómo se puede modelizar la unión de esta molécula a las horquillas y conseguir que mejore sus propiedades de distribución en el organismo”.
Con las miras puestas también en otras moléculas, Artero, también miembro del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva, espera que este modelo computacional en el que trabaja sea útil en el resto de compuestos en los que trabaja. Para probarlos, más que en ratones (existe un modelo murino, el de Charles Thornton, pero que solo expresa repeticiones en musculatura esquelética y que posee un fenotipo “muy flojo” en opinión de Artero), este investigador prefiere “identificar moléculas en Drosophila para después testarlas en modelos celulares de mioblastos de pacientes”.
Colaboración europea
La Universidad de Valencia colabora en el proyecto europeo E-Rare, dentro de la convocatoria Eranet, para el estudio específico de las bases moleculares de las arritmias, un síntoma cardíaco característico de los pacientes con DM1. En colaboración con dos grupos de científicos franceses y un grupo alemán, el proyecto busca “averiguar las causas moleculares de esos síntomas para intentar buscar algún tipo de terapia específica para ello”, explica Artero. Un objetivo en el que tendrán que trabajar “rápido”si quieren ser competitivos, ya que Estados Unidos tiene previsto poner en marcha el primer ensayo clínico en DM1 del mundo en 2014. En él, pretenden validar la acción de los oligonucleótidos antisentido en el bloqueo de la formación de horquillas (utilizando la secuencia contraria, CAG, que se une a la repeticiones CUG) para, de esta forma, lograr que no se produzca el “secuestro” de las proteínas MBNL1, uno de los aspectos más críticos de esta patología.
En el intento precisamente de no quedarse atrás en la investigación en DM1 con respecto a los americanos, en el último Congreso Internacional de Distrofia Miotónica (IDMC-9), celebrado en San Sebastián entre el 15 y el 20 de octubre de 2013, se habló de la posibilidad de crear un consorcio europeo (si se obtienen ayudas de la UE a través de proyectos como ‘Horizonte 2020’) para conseguir “más coordinación”, apunta Artero, necesaria para poder focalizarse en terapias específicas que aumenten las posibilidades de “llegar al mercado con un producto que tenga sentido”.
Mientras tanto, en Valentia Biopharma han continuado testando moléculas en la mosca Drosophila hasta encontrar una familia de small molecules “activas en diferentes modelos de Drosophila, en ratón y en células humanas”, destaca Álvarez, que asegura estar “terminando de perfilar unos parámetros físicoquímicos” para comenzar con los estudios de preclínica regulatoria ya a finales de este año. En cuanto al mecanismo de acción de la nueva molécula, Álvarez explica que ésta actúa “uniéndose al ARN en forma de horquilla para impedir el secuestro de las proteínas”.
Investigación en otras patologías
Si bien tanto Valentia Biopharma como la UV están centrados en la investigación en DM1, también tienen tiempo para profundizar en alguna otra patología relacionada. En el caso de Valentia Biopharma, la compañía colabora con el MD Anderson Cancer Center en una nueva línea de investigación en distrofia miotónica de tipo 2 (DM2). “Queremos replicar lo mismo que hemos hecho en DM1, pero esto es mucho más incipiente”, advierte Álvarez.
Por su parte, la Universidad de Valencia investiga con el modelo de Drosophila en atrofia muscular espinal y en cáncer de mama. En el primer caso, Artero busca encontrar una molécula que potencie la inclusión del exón 7 en el gen SMN1, cuya manipulación podría abrir una vía al tratamiento en atrofia muscular espinal. En el segundo caso, lo que buscan desde la Universidad son inhibidores de la heterodimerización de las proteínas EFGR y ErbB2, ambas implicados en cáncer de mama.
