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Pregunta. ¿Podrían hablarnos sobre qué es KRAS y qué implicaciones tiene en el cáncer de colon?
Santiago Ramón y Cajal (S.R.C.). La relevancia e implicación en el estudio de las mutaciones de KRAS en cáncer de colon son un ejemplo de por dónde van los nuevos estudios de la medicina molecular, más especializada, en cáncer. En concreto, el tema de las mutaciones de KRAS en cáncer de colon hoy en día, es fundamental para que los pacientes puedan recibir tratamientos específicos basados en la inhibición en la ruta de señalización donde está situado el gen KRAS. Se trata de tratamientos que fundamentalmente bloquean el receptor del factor de crecimiento epidémico (EGFR). El KRAS, cuando se encuentra mutado, hace que la célula prolifere independientemente de cómo esté el receptor EGFR, y del tratamiento que se pueda dar al paciente. Su detección, es fundamental para que un paciente no reciba un tratamiento que no le va a aportar beneficio. Estamos estudiando un factor que, cuando está mutado, muestra resistencia a dicho tratamiento.
P. ¿Qué beneficios aporta a los pacientes el poder contar con la prueba de diagnóstico molecular KRAS?
S.R.C. El beneficio es múltiple, tanto para el paciente como para la institución y las arcas del Estado. Por una parte, si el estudio del paciente es positivo para la mutación quiere decir que no se tiene que dar un tratamiento basado en terapias contra el receptor de EGFR. En segundo lugar, es positivo para el tratamiento oncológico porque sirve para que el oncólogo pueda optar por otras terapias y evitar efectos secundarios innecesarios. Por último, es positivo para el Estado porque son tratamientos muy caros y por tanto, si se da a pacientes que no van a responder, es tirar miles de euros a la basura, literalmente.
P. ¿Cree que el KRAS contribuye a la consolidación de la medicina personalizada?
S.R.C. Claro, es un ejemplo. Hoy en día tenemos unos diez marcadores que se están estudiando en muchos centros tanto de nuestro entorno, como en Europa y en Estados Unidos, y que sirven para personalizar los tratamientos. El KRAS es un buen ejemplo, siendo uno de los primeros. Con el KRAS podemos decidir si a un paciente se le da un tratamiento anti EGFR o no se le da, eso es muy importante.
P. ¿Qué tipo de técnicas pueden utilizarse a la hora de determinar el KRAS?
Javier Hernández (J.H.). En cuanto a las técnicas que existen actualmente, se puede decir que existen más de 20 técnicas actuales para realizar la determinación de KRAS. Dentro de ellas, se diferencian en los formatos disponibles, sensibilidades y la tecnología empleada en cada una de ellas. Originalmente se realizaba la determinación de mutaciones de KRAS mediante secuenciación Sanger, aunque se ha demostrado recientemente que la sensibilidad de dicha técnica no es suficiente, con lo cual se está sustituyendo por kits que, en su mayoría se basan en PCR en tiempo real o bien en una PCR de hibridación que hacen que tengamos una mayor sensibilidad. Realmente cada dos meses sale una nueva metodología. Es un campo que está muy activo y donde existen múltiples plataformas que cada vez realizan un mayor número de determinaciones.
P. ¿Las técnicas comercialmente disponibles son todas iguales? ¿Cuál destacarían por su sensibilidad y especificidad?
J.H. Las técnicas disponibles no son todas iguales, cada una tiene su metodología. A la hora de destacar, lo más convencional, o lo que más se está haciendo, al menos en España, es la determinación por un kit denominado Therascreen. Cinco centros de referencia designados para la determinación de mutaciones de KRAS, realizamos más de doce mil determinaciones bajo esta misma metodología. Recientemente están empezando a emerger metodologías que realizan multiplexing para abarcar diferentes biomarcadores.
P. ¿Qué labores tienen los centros de referencia?
J.H. En principio la labor fundamental del centro es garantizar que a las muestras que recibamos del paciente de cáncer colorrectal metastásico podamos darle una determinación correcta del estado mutacional de KRAS en un tiempo adecuado. Este tiempo se estipula en un intervalo no superior a siete días. Por otro lado, tratamos de garantizar la calidad de esas determinaciones realizando estudios comparativos con diferentes plataformas así como mediante una actualización permanente en las tecnologías disponibles.
S.R.C. Este tema es bastante importante, enfatizando en los temas concernientes a la calidad y la experiencia. Es un tema también de costes, es decir, si algunas de esas pruebas moleculares se hacen en hospitales o laboratorios donde tienen dos o tres pacientes al año realmente estos kits resultarían muy caros. De alguna forma esto es una forma de optimizar los recursos, los costes, la experiencia y la calidad.
P. Hoy en día, ¿cuál es la importancia de la participación en controles de calidad?
J.H. Yo creo que es un requisito indispensable para todos aquellos laboratorios que hagan pruebas de patología molecular basada en biomarcadores. Hasta hace pocos años existían escasos programas de control de calidad, pero al menos, desde hace dos años, a través de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP) existe un programa de patología molecular donde se realiza un control de calidad en estos marcadores predictivos o dianas terapéuticas. A nivel europeo, la Sociedad Europea de Patología así como empresas externas también realizan diferentes programas de control de calidad con lo cual creo que es necesario participar en dichos programas.
P. ¿Cómo se presenta el futuro en este ámbito de la oncología?
J.H. Creo que estamos en un momento de auge de la oncología molecular donde los biomarcadores y los factores predictivos de respuesta están en pleno aumento. Como se ha comentado anteriormente, a día de hoy hay al menos diez dianas terapéuticas directas o indirectas, pero cada vez conocemos más, así que probablemente haya más combinaciones terapéuticas para estratificar mejor a los pacientes. Desde el punto de vista de los laboratorios debemos estar preparados para abordarlos y además, hacerlo de la manera más estandarizada y óptima que podamos.
S.R.C. El futuro de la oncología molecular va en esta dirección, es decir, hacia el estudio de los biomarcadores pero con una lectura de integración en lo que es la anatomía patológica clásica y la molecular. Esto no cambia, ni cambiará en años, el hecho de diagnosticar los tumores mediante estudios histológicos. Dichos diagnósticos deben ser complementados con el estudio de los biomarcadores y de dianas terapéuticas directas o marcadores indirectos de respuesta como son el KRAS u otros. Esto conlleva sinergias entre los biólogos moleculares y los patólogos. También diría que esta unión pragmática de patólogos y oncólogos, en España, es un buen ejemplo de remar juntos, algo que se refleja en la comisión de la SEAP y la SEOM y en la elaboración de las guías de recomendación de estudio de los diferentes biomarcadores.
“Actualmente existen más de 20 técnicas para hacer una determinación del gen KRAS”
“Los centros de referencia potencian la unión de patólogos y oncólogos para realizar estudios”
