Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), pertenecientes al Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciberer) y liderados por Paola Bovolenta, han descubierto que la proteína Cdon puede actuar como un regulador negativo de la vía de señalización Hedgehog.
Esta vía, fundamental en la orgagénesis primaria, ya ha sido muy estudiada en el desarrollo del ojo en estadíos embrionarios y se ha relacionado con holoprosencefalia (HPE), una malformación congénita caracterizada por defectos en la formación de parte del cerebro y/o en el desarrollo craneofacial y que comprende patologías oculares como microftalmia, anoftalmia y coloboma.
Pero, si bien hasta el momento se había estudiado la participación de esta vía en procesos muy primarios del desarrollo del ojo como, por ejemplo, la separación de las vesículas ópticas que darán lugar posteriormente a los ojos, o en procesos más tardíos de proyección de las células ganglionares de la retina en las zonas correspondientes del cerebro, ahora esta investigación se centra en “la definición del tallo óptico y la retina”, explica Marcos Cardozo, primer firmante del artículo, que ha sido publicado en la revista científica Nature Communications.
Es en este momento del desarrollo del ojo cuando aparece la proteína Cdon, que se expresa en la retina, situada a un lado del tallo óptico. Al otro lado, se situa el hipotálamo, que secreta un ligando denominado Sonic Hedgehoc (Shh) con un papel muy importante en la definición del tallo óptico. Entonces, subraya Cardozo, “al expandirse Shh desde el hipótalamo, el tallo óptico crece y le gana espacio a la retina”, ya que no hay espacio para ambas estructuras. Y es entonces cuando, debido a este fallo de morfogénesis, se van a producir defectos en la región ventral del ojo, lo que se conoce como coloboma.
De ahí que este equipo de investigadores deduzca que “una de las posibles causas de coloboma es este error entre el límite entre el tallo óptico y la retina”, tal y como destaca Cardozo, quien también subraya que aquí la proteína Cdon actuaría como regulador negativo, es decir, ejercería un papel protector en el territorio de la retina frente a la señal Shh procedente del hipotálamo, para no dejar que el tallo óptico crezca demasiado y permitiendo así un crecimiento normal de la retina.Una hipótesis que han visto confirmada en el laboratorio ya que, al disminuir los niveles de esta proteína Cdon, observaron que aumentaba el tamaño del tallo óptico y que se reducía el de la retina, produciéndose entonces el defecto óptico ventral conocido como coloboma.
Aplicaciones futuras
Conocer el mecanismo de actuación de Cdon y su papel protector frente al desarrollo de coloboma u otras patologías oculares asociadas a holoprosencefalia podría servir para el desarrollo de un posible tratamiento para esta malformación congénita, pero “en un futuro lejano”, subraya Cardozo, ya que actualmente no hay ningún ensayo clínico en este sentido. Lo que sí hay en estos momentos, subraya este científico del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, es una investigación en pacientes humanos con un determinado grado de holoprosencefalia y defectos oculares añadidos en los que se han encontrado mutaciones en esta proteína Cdon.
Además, al ser Cdon una proteína muy relevante en el desarrollo del sistema nervioso y al tener la vía Hedgehog un importante papel en el desarrollo embrionario en general, entender este mecanismo de participación de Cdon en Hedgehog abre la puerta a la comprensión de una amplia diversidad de otras enfermedades en las que pueda estar implicada la vía Hedgehog, ya sea asociada a Cdon o a otras moléculas del organismo.
De la misma forma que el descubrimiento del papel de la proteína Cdon como regulador negativo de la vía Hedgehog puede ayudar a comprender más patologías provocadas por defectos en esta vía —que, además de patologías oculares, también puede provocar fallos en el establecimiento de la línea media del cuerpo, problemas en el sistema vascular e incluso incompatibilidad con la vida—, este hallazgo también puede servir para profundizar más en el papel que podría tener Cdon en otras patologías. Y es que esta proteína, tal y como señala Cardozo, no solo se encuentra expresada en el interior del ojo, sino que también es posible encontrarla en distintas zonas del cerebro como, por ejemplo, la cresta neural. “La idea es estudiar cómo está participando Cdon en otros contextos del desarrollo del sistema nervioso en relación a la vía Hedgehog e incluso estudiar si podría estar participando en otras vías de señalización”, ya estén relacionadas con patología ocular o con la formación del cerebro o el sistema nervioso en general, tal y como destaca este investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.
En la imagen, distribución de la proteína Shh en la región proximal de las vesículas ópticas durante el desarrollo de un embrión de polllo (verde), células electroporadas con un vector control (rojo) y núcleos de las células teñidos con DAPI (azul).
